乳腺癌保乳手術(shù)術(shù)中射頻治療的臨床療效

彭維朝，劉治濱，劉 軍，楊 猛，王 寧，趙 瑾，孫小亮，張 潔，黃林平

（中日友好醫(yī)院 普外科，北京 100029）

乳腺癌已逐漸成為危害女性健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤，女性患病的終身風(fēng)險(xiǎn)已上升到1/9[1]。 美國(guó)乳腺與腸道輔助治療研究組 （NSABP） 的NSABP-06 試驗(yàn)[2]證實(shí)了乳腺癌保乳術(shù)與傳統(tǒng)改良根治術(shù)的遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)區(qū)別， 目前保乳術(shù)已成為符合保乳條件的乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。 同時(shí)NSABP-06 試驗(yàn)在對(duì)12 年的隨訪結(jié)果總結(jié)后，指出保乳術(shù)后續(xù)的術(shù)后放療是必要的。 是否可以找到放射治療以外的能夠使保乳術(shù)后的療效進(jìn)一步提高的手段， 一直是乳腺科醫(yī)生的關(guān)注焦點(diǎn)與努力方向。 近年來(lái)，射頻治療（raidofrequency ablation，RFA）在臨床上被廣泛應(yīng)用，但卻較少應(yīng)用在乳腺癌的治療。 本研究旨在闡明在標(biāo)準(zhǔn)保乳治療的基礎(chǔ)上，增加術(shù)中射頻治療，是否能使患者受益。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前影像學(xué)檢查腫瘤直徑≤2cm；術(shù)前乳腺鉬靶及MRI 檢查均未發(fā)現(xiàn)多發(fā)病灶及廣泛微鈣化； 年齡35～75 歲； 腫瘤距離皮膚≥0.5cm；腫瘤距離胸壁≥0.5cm；臨床TNM 分期0～Ⅲa 期； 術(shù)后接受符合NCCN 指南的輔助綜合治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中病理切緣陽(yáng)性（有癌殘留），經(jīng)再向外大切除后， 切緣仍為陽(yáng)性者； 伴隨廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分（extensive intraductal component，EIC）者；接受過(guò)新輔助化療者；妊娠期患者。

病人情況： 患者來(lái)自我院乳腺甲狀腺外科2009 年6 月～2012 年6 月期間收治患者，射頻組患者98 例，為符合臨床保乳條件、符合納入標(biāo)準(zhǔn)、愿意接受術(shù)中射頻治療的乳腺癌患者； 對(duì)照組247 例， 為同期符合臨床保乳條件、 符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不愿意接受術(shù)中射頻治療的乳腺癌患者。術(shù)前向研究組患者介紹射頻手術(shù)的過(guò)程及可能的術(shù)后并發(fā)癥，所有研究組患者均簽署射頻知情同意書(shū)。

1.2 術(shù)中射頻方法及儀器設(shè)備

術(shù)中射頻設(shè)備為RITA 1500X 射頻消融發(fā)生器（RITA Medical Systems，Inc.美國(guó)）；射頻針采用RITA StarBurst XL 型錨形電極針 （RITA Medical Systems，Inc.美國(guó)），針長(zhǎng)度12cm，展開(kāi)最大直徑7.0cm，電極針數(shù)13 針，子電極分兩個(gè)層面呈傘形分布，電極內(nèi)帶有測(cè)溫傳感器。

本研究所有研究組病例射頻操作均由我院一名資深主任醫(yī)師實(shí)施。 患者取仰臥位， 患側(cè)上肢外展、固定，全身麻醉后留置尿管。 行乳腺癌乳腺原發(fā)灶擴(kuò)大切除（肉眼切緣距離腫物邊緣≥1cm）后，術(shù)中冰凍證實(shí)切緣陰性，無(wú)腫瘤殘留（如切緣陽(yáng)性，則再向外擴(kuò)大切除0.5～1.0cm，如切緣仍為陽(yáng)性，則放棄保乳手術(shù)）后，用7 號(hào)絲線(xiàn)沿乳腺殘腔側(cè)壁做荷包縫合， 并收緊結(jié)扎， 使乳腺殘腔縮小，有利于射頻針的置放。將射頻針?lè)湃肴橄贇埱恢行?，緩緩?fù)崎_(kāi)針芯，使傘狀針刺入腺體，各個(gè)方向刺入深度均≥1cm。 操作過(guò)程中需注意針刺入深度，以免傷及胸肌、皮膚。 參考文獻(xiàn)[3]射頻條件開(kāi)始射頻： 輸出最大功率150W， 射頻目標(biāo)溫度100℃（針尖平均溫度），射頻時(shí)間15min。

1.3 術(shù)后輔助治療

根據(jù)患者術(shù)后恢復(fù)情況及病理情況， 依據(jù)NCCN 乳腺癌指南， 對(duì)術(shù)后應(yīng)接受化療的患者在術(shù)后2 周開(kāi)始化療。 所有患者均在化療結(jié)束后接受放療。 化療結(jié)束后激素受體陽(yáng)性的患者接受內(nèi)分泌治療。HER-2 檢測(cè)為陽(yáng)性的患者推薦曲妥珠單抗治療。

1.4 隨訪方法

隨訪截止時(shí)間為2014 年6 月。隨訪方式包括住院期間情況登記、 門(mén)診就診情況登記、 住院病歷、 門(mén)診病歷以及電話(huà)隨訪。 隨訪內(nèi)容包括術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡等。術(shù)后檢查包括：體格檢查、乳腺及腋窩超聲及乳腺鉬靶、肝膽胰腺脾超聲、胸片、核素骨顯像、腫瘤標(biāo)志物。對(duì)可疑復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者行局部CT 檢查或全身PETCT 檢查。 胸壁局部復(fù)發(fā)以及內(nèi)乳淋巴結(jié)、鎖骨上下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 采取穿刺活檢病理證實(shí)； 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則綜合病史、影像學(xué)檢查、病理活檢等證實(shí)。

乳腺外觀評(píng)價(jià)： 術(shù)后2 周， 所有的患者均進(jìn)行外觀評(píng)價(jià)，依據(jù)放療腫瘤協(xié)作組（RTOG）的乳腺外觀評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行。 分成4 個(gè)等級(jí)：4 分，優(yōu)（患側(cè)與健側(cè)乳房幾乎一樣， 無(wú)肉眼可見(jiàn)的治療后遺癥）；3 分， 良（患側(cè)乳房與健側(cè)乳房存在較小差別，有輕度色素沉著、手術(shù)瘢痕清晰可見(jiàn)）；2 分，一般（患側(cè)乳房與健側(cè)乳房存在較大差別，有乳頭移位及較明顯的皮膚改變）；1 分，差（患側(cè)乳房有明顯的功能及外觀缺陷， 有嚴(yán)重回縮或嚴(yán)重纖維化）[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征

臨床情況：射頻組年齡平均49±10 歲，對(duì)照組52±11 歲；射頻組腫瘤大小平均1.74±0.42cm，對(duì)照組1.86±0.38cm。 2 組具有可比性。

表1 示病理情況：2 組患者TNM 分期、病理類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、激素受體狀況及HER-2 表達(dá)均無(wú)顯著性差異（均P＞0.05），具有可比性。

表1 患者臨床病理特征

表2 術(shù)后并發(fā)癥情況

2.2 術(shù)后并發(fā)癥情況（表2）

射頻治療由于局部溫度較高，射頻組有4.4%的皮膚燒傷（P＜0.01），經(jīng)積極外科換藥達(dá)到瘢痕愈合。 乳頭乳暈區(qū)的局部壞死， 射頻組有2 例（2.2%），對(duì)照組僅1 例（P＞0.05），亦經(jīng)積極外科換藥最終瘢痕愈合。其他并發(fā)癥有傷口感染、皮下積液、 血腫，2 組發(fā)生率均無(wú)顯著性差異 （均P＞0.05）。

2.3 患者隨訪情況

射頻組98 例患者中，90 例 （91.8%） 獲得隨訪，隨訪時(shí)間為14～58 個(gè)月，平均32±9 個(gè)月。 對(duì)照組247 例患者中，219 例（88.7%）獲得隨訪，隨訪時(shí)間為12～59 個(gè)月，平均28±10 個(gè)月。2 組患者隨訪時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

射頻組2 例患者（2.2%）分別于術(shù)后22 個(gè)月和26 個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)；7 例患者（7.7%）于術(shù)后9～41 個(gè)月（中位時(shí)間24 個(gè)月）出現(xiàn)單處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（包括骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移），無(wú)多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例；1 例患者（1.1%）于術(shù)后29 個(gè)月發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌；3 例患者（3.3%）于術(shù)后23～38 個(gè)月（中位時(shí)間36 個(gè)月）死亡。 對(duì)照組17 例患者（7.7%）于術(shù)后12～45 個(gè)月 （中位時(shí)間23 個(gè)月） 出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)， 其中6 例為單純局部復(fù)發(fā)，11 例為局部復(fù)發(fā)以后發(fā)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2 例患者（2.2%）分別于術(shù)后31 個(gè)月和43 個(gè)月出現(xiàn)對(duì)側(cè)乳腺癌。16 例患者（7.3%）于術(shù)后7～52 個(gè)月（中位時(shí)間26 個(gè)月）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中4 例為多處轉(zhuǎn)移。7 例（3.2%）分別于術(shù)后18～47 個(gè)月（中位時(shí)間31 個(gè)月）死亡。

射頻治療能顯著減少局部復(fù)發(fā) （P＜0.05），但對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病死率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 乳腺外觀評(píng)價(jià)

術(shù)后2 周，所有患者均行外觀評(píng)價(jià)。射頻組患者乳腺外觀評(píng)分3.89±0.4 分，顯著高于對(duì)照組的3.71±0.5（P＜0.05）。 2 組患者均無(wú)“差”級(jí)，對(duì)照組有13 例（5.3%）為“一般”，射頻組有2 例（2.1%）為“一般”，余均評(píng)級(jí)為“優(yōu)”或“良”。

3 討論

近20 年來(lái)，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率以每年3%～4%的速度上升，并呈繼續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，而且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)。 早期乳腺癌實(shí)驗(yàn)合作組的權(quán)威研究，對(duì)19，000 名患者進(jìn)行10 年隨訪后，發(fā)現(xiàn)保乳術(shù)后的放射治療可以使局部復(fù)發(fā)率從27.2%降至8.8%[5]。Keisch 等的研究顯示，保乳術(shù)后的復(fù)發(fā)病例中， 超過(guò)90%的病例發(fā)生在切緣周?chē)?cm的范圍內(nèi)[6]。 也就是說(shuō)，如果我們能在保乳術(shù)后進(jìn)一步控制乳腺殘腔周?chē)?cm 范圍內(nèi)的可能殘留癌細(xì)胞，保乳術(shù)后的復(fù)發(fā)率有望降低。 于是，目前在臨床廣泛應(yīng)用、 卻很少應(yīng)用在乳腺癌治療的射頻治療，逐漸受到關(guān)注。

射頻治療（RFA） 是一種局部物理性治療手段， 其原理是組織中的帶電離子隨著交流電流產(chǎn)生“離子震蕩”（ion agitation），相互撞擊、摩擦，導(dǎo)致細(xì)胞雙層脂膜溶解、細(xì)胞膜崩裂、細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)紊亂、DNA 復(fù)制損傷、細(xì)胞內(nèi)外水分喪失，從而導(dǎo)致組織凝固性壞死及不可逆轉(zhuǎn)的蛋白質(zhì)變性，以最終達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[7]。 同時(shí)，新生的腫瘤血管存在一定生理調(diào)節(jié)缺陷， 對(duì)高溫耐受性較正常組織差[8]，因此RFA 除直接殺死腫瘤細(xì)胞外，還能破壞腫瘤細(xì)胞的血供。

早在2003 年， 美國(guó)休斯敦Anderson 癌癥中心、 紐約Weill-Cornel 醫(yī)學(xué)中心和加利福尼亞John Wayne 癌癥研究所應(yīng)用RFA 治療長(zhǎng)徑≤2cm 的局限性乳腺癌，發(fā)現(xiàn)完全消融率達(dá)93%[8]。2007 年歐洲腫瘤外科治療雜志分析了6 組腫瘤直徑≤3cm、應(yīng)用不同RFA 設(shè)備、治療后經(jīng)過(guò)0～3周間隔切除消融灶的患者， 腫瘤的完全壞死率達(dá)到80%～100%[9]。 之后有研究[3]對(duì)73 例術(shù)后未行放射治療的乳腺癌患者進(jìn)行了保乳術(shù)并術(shù)中射頻治療，在平均52 個(gè)月的隨訪后，發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)率為5%，5 年無(wú)病生存率為86%， 結(jié)果不遜于傳統(tǒng)的術(shù)后放療的保乳術(shù)。 研究者認(rèn)為術(shù)中射頻治療可以取代保乳術(shù)后放療， 該結(jié)論尚需更多的臨床研究結(jié)果的支持。

一些乳腺專(zhuān)業(yè)醫(yī)生提出假設(shè)： 術(shù)中射頻與術(shù)后放療的雙重手段，可能使患者進(jìn)一步受益。于是Noguchi 等[10]對(duì)18 例實(shí)施術(shù)前射頻治療、術(shù)后應(yīng)用麥默通（Mammotome）真空輔助乳腺微創(chuàng)旋切系統(tǒng)將腫物切除的乳腺癌患者進(jìn)行研究， 在平均60個(gè)月的隨訪中，無(wú)局部復(fù)發(fā)病例，僅1 例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 由于病例數(shù)太少，無(wú)對(duì)照組，未能給出明確結(jié)論。 為探討術(shù)中射頻合并術(shù)后綜合治療的臨床效果， 本研究對(duì)保乳術(shù)中術(shù)后行綜合治療的345例乳腺癌進(jìn)行研究，單純保乳術(shù)對(duì)照組247 例，保乳術(shù)合并術(shù)中射頻組98 例。 經(jīng)平均32 個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)， 術(shù)中射頻可以顯著降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率（2.2% vs 7.7%，P＜0.05），局部復(fù)發(fā)率2.2%也明顯低于早期乳腺癌實(shí)驗(yàn)合作組公布的8.8%，結(jié)果令人欣慰。但隨訪結(jié)果未能對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病死率的影響得出陽(yáng)性結(jié)論（P＞0.05），這可能是隨訪時(shí)間不足所致，我們還將繼續(xù)進(jìn)行隨訪。

本研究對(duì)并發(fā)癥的觀察，發(fā)現(xiàn)射頻組有4.4%的皮膚燒傷（P＜0.05）。 經(jīng)過(guò)2～6 周傷口換藥最終瘢痕愈合。 皮膚燒傷的原因可能有：（1）腫瘤位置距皮膚較近；（2）消融過(guò)程中針的位置判斷不佳而偏離腫瘤中心。 其他并發(fā)癥有傷口感染、 皮下積液、血腫，2 組發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說(shuō)明術(shù)中射頻所帶來(lái)的并發(fā)癥有限、可控。

本研究發(fā)現(xiàn)， 射頻組患者平均乳腺外觀評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。 提示術(shù)中射頻患者有更好的外觀美感，其可能原因：（1）射頻使射頻區(qū)組織較正常腺體組織韌性更好， 支撐作用更好；（2）射頻治療是在標(biāo)準(zhǔn)保乳手術(shù)基礎(chǔ)上增加的治療手段，可以避免盲目過(guò)大的切除瘤體周?chē)＝M織。

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