克羅恩病并發(fā)腸瘺的機制及診治研究進展

邢驍 嚴斌

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·綜 述·

克羅恩病并發(fā)腸瘺的機制及診治研究進展

邢驍 嚴斌

克羅恩病是炎性腸病的一種，與自身免疫、遺傳易感及感染等多因素相關，腸瘺是克羅恩病的一種常見并發(fā)癥，可由穿孔演變而來，亦可表現(xiàn)為腸切除術后吻合口瘺。克羅恩病并發(fā)腸瘺常使病人的病情加重和復雜化，嚴重影響病人的生存狀況及生活質量。本文綜述了克羅恩病并發(fā)腸瘺的發(fā)病機制、影像學診斷及治療方法等方面的研究進展，旨在為克羅恩病合并腸瘺的診斷、治療與預防提供一定的指導和幫助。

克羅恩??；腸瘺；機制；影像學診斷；治療

有研究顯示，克羅恩病病人合并腸瘺的累計發(fā)病率是17%～50%，約35%的病人在其病程中至少有一次腸瘺形成，約1/3的病人會受到復發(fā)瘺的影響[1]。目前對克羅恩病合并腸瘺的治療選擇是有限的，藥物治療，其臨床效果往往并不十分理想；手術治療也并不總是能提供一個明確的解決方案，只有約34%的病人能實現(xiàn)永久性的瘺管閉合[2]。因此，了解克羅恩病并發(fā)腸瘺的機制，對疾病能夠做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，將對提高病人預后起到舉足輕重的作用。

一、克隆恩病并發(fā)腸瘺的發(fā)病機制

克羅恩病是一種多因素相關性炎性腸病，其病因和發(fā)病機制目前尚不明確，大多數(shù)研究認為主要與三種因素綜合作用有關：遺傳易感、腸道菌群失調和異常免疫介導的組織損傷，其中基因在相關模式識別受體、上皮屏障自穩(wěn)態(tài)和淋巴細胞分化等方面影響著克羅恩病的發(fā)生與發(fā)展[3]。腸瘺是克羅恩病病人的一個重要并發(fā)癥，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，腸瘺可能由不斷發(fā)展的腸壁炎癥引起的上皮缺陷引起，最初腸上皮細胞向間質細胞轉化、上皮細胞滲透至黏膜使腸壁局部組織損傷形成管狀結構通道，最后通道穿透至鄰近器官或身體的表面，從而形成腸瘺。腸上皮細胞的間質細胞化最初旨在修復腸壁炎性缺損，但同時也增強活化了基質重塑酶如基質金屬蛋白酶3(MMP-3)和MMP-9，從而進一步引發(fā)了組織的炎癥和損傷。同時，可溶性介質腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素13(IL-13)也通過誘導自身表達，以自分泌的方式加強了促細胞侵襲相關因子的表達，此外，病原體相關分子模式似乎也發(fā)揮了誘導間質細胞化和促進瘺管發(fā)展的作用[1]。

(一)轉化生長因子(TGF)、IL-13及TNF與克羅恩病并發(fā)腸瘺的相關性

TGF是腸上皮細胞間質細胞化過程中最重要的誘導物，在腸上皮細胞向間質細胞轉化過程中其胞內的TGF-1和TGF-2水平高于正常的上皮細胞[4]。TGF通過聯(lián)蛋白介導及DKK-1誘導IL-13的分泌表達，TGF誘導的DKK-1上調同時又會作為一個負反饋機制來控制TGF介導的作用，然而，IL-13降低DKK-1在腸上皮細胞的表達將最終破壞這一監(jiān)管機制，并可能導致IL-13不受控制的分泌[5]。

IL-13在組織纖維化時可被TGF誘導分泌，主要由Th2細胞分泌，其α1受體(IL-13R1)是轉導受體，而α2受體(IL-13R2)則充當誘導受體的信號。IL-13和IL-13R1在腸道瘺管及腸瘺附近大量表達，而在非炎性腸病病人、克羅恩病不合并腸瘺病人的腸壁中幾乎不表達，這些觀察結果表明，IL-13的表達可能在腸瘺發(fā)展過程中起著正反饋的機制[6]。

TNF天然存在于急性和慢性炎癥的腸組織中，也被證實能誘導腸上皮細胞向間質細胞轉化，同時能誘導TGF的表達，最終通過正反饋機制導致IL-13表達的增加和上皮細胞的遷移與侵襲。強染色TNF及其受體TNF-RI在腸瘺病人的瘺管及其附近也能被檢測到，該觀察結果進一步支持了TNF誘導IL-13表達這一結論[7]。TNF-α的誘導作用可以通過抗TNF抗體在體外被阻斷，這也解釋了抗TNF抗體在克羅恩病合并腸瘺病人的治療過程中能部分有效地阻止疾病進展這一現(xiàn)象。

(二)HSP70-2與克羅恩病并發(fā)腸瘺的相關性

作為高度誘導的熱休克蛋白(HSP)，HSP70的基因家族包含HSP70-1，HSP70-2和HSP70-Hom，HSP70家族已被映射到人類基因組中，且研究已表明，HSP70-2多態(tài)性與克羅恩病相關，特別是在穿孔、膿腫與瘺管的形成方面[8]。細胞外的HSP70蛋白可通過誘導Toll樣受體2與Toll樣受體4促進炎癥反應；HSP70-2非功能性的單核苷酸多態(tài)性也與胃癌和十二指腸潰瘍顯著相關[9]。同時，HSP70-2 Pst I位基因多態(tài)性可能與克羅恩病病人的腸瘺易感性相關聯(lián)，HSP70-2基因多態(tài)性產生一個PstⅠ位點，該位點與腸切除術后腸瘺相關，HSP70-2 A型等位基因也更容易導致腸瘺的發(fā)生[8]。

(三)自身免疫與克羅恩病的相關性

雖然克羅恩病病因至今未明，但越來越多的證據(jù)將其指向為一種自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的致病性T淋巴細胞Th1和Th17被證實在克羅恩病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用[10]，Th1，Th17由CD4+細胞分化而來，這一過程由樹突狀細胞激活。而樹突狀細胞的激活需要多種因素的協(xié)同，其中腺苷及其受體的作用尤為重要。組織在炎癥及缺氧狀態(tài)下會在胞外產生大量的腺苷，腺苷與樹突狀細胞表面的腺苷受體結合后可刺激樹突狀細胞分泌致炎因子、促進CD4+細胞向Th1/Th17細胞分化，導致自身免疫性疾病的發(fā)生或加重。研究表明，腺苷受體A2B在克羅恩病病人體內存在高表達，并由此增加其致病性[11]。

MAPK與克羅恩病有著密切的關系，MAPK是機體胞質內高度保守的信號轉導模塊，是連接細胞內外反應的重要成員，可介導胞外信號刺激傳入胞內，調節(jié)細胞生長、細胞分化、細胞遷移、炎癥反應等過程[12]。多種胞外刺激因素可激活MAPK通路，包括炎性細胞因子、生長因子、細胞應激等，激活的MAPK通路不僅參與調節(jié)克羅恩病發(fā)病的炎性介質，還參與調控其發(fā)病的相關基因。

腸道微生物群落也與克羅恩病有著一定的聯(lián)系，研究表明克羅恩病病人體內存在腸道微生物菌群的改變以及移植[13]，同時腸道菌群失調也可能會引發(fā)炎癥感染從而導致腸瘺的形成[14]。目前對克羅恩病雖然有一系列的治療選擇，但合并腸瘺的病人迫切需要新的和更有效的治療方法，因此，更好地理解克羅恩病腸瘺形成的病理生理，是能有效阻止腸瘺發(fā)生發(fā)展的先決條件。

二、克隆恩病的影像學檢查

克羅恩病的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，誤診率高，目前臨床上診斷克羅恩病需密切結合病史、影像學檢查、內鏡表現(xiàn)和病理結果，其中診斷金標準是內窺鏡檢查及病理學檢查[15]。內窺鏡可清晰顯示克羅恩病病人腸黏膜的縱行裂隙潰瘍、卵石癥和不規(guī)則狹窄，但不能提供腸管周圍的病變情況；活組織檢查取材也易受病變深度及范圍的限制，且有創(chuàng)性檢查也不適用于所有病人。

隨著影像學技術的快速發(fā)展，多層螺旋CT(MSCT)及CT腸道造影能獲得橫斷面上的高分辨率圖像，可以直接顯示克羅恩病病人腸壁的形態(tài)學改變，了解腸管外并發(fā)癥，對疾病的診斷有著重要的價值。對于克羅恩病合并腸瘺的病人而言，小腸MSCT檢查可以清晰地顯示腸壁及黏膜、腸腔及其周圍的改變，能全面地顯示腸壁的強化分層、增厚情況、炎性改變以及腸外受累情況，同時可清楚地顯示腸管和腹壁之間瘺管的形態(tài)、走行[16]。瘺管穿透腸壁造成腸管周圍蜂窩織炎時，CT表現(xiàn)為增厚腸壁邊緣不清，增強后可見輕至中度不同程度的強化；腸管周圍蜂窩織炎因炎性充血而致血管增多、增粗，冠狀位重建圖像顯示血管呈“梳樣征”或“柵欄征”[16]。

同時，CT腸道造影相比傳統(tǒng)小腸造影也能發(fā)現(xiàn)更多疾病相關的影像學異常，可以同時顯示腸腔內外的病變，準確判斷是否存在腸腔狹窄、瘺管和膿腫等并發(fā)癥。對于合并腸瘺、膿腫等并發(fā)癥的克羅恩病病人，CT腸道造影能明顯地顯示腸系膜、血管及淋巴結的改變，能清楚地鑒別淋巴結腫大、瘺管和膿腫等特異性征象，可清晰地顯示病人腸腔、腸壁及腸壁外的病變。而CT造影結合各種重組技術也可以顯示腸外并發(fā)癥，其中矢狀位重建對直腸及骶前的病變顯示較好，有助于瘺管的發(fā)現(xiàn)[17]。

總之，MSCT與CT腸道造影能夠顯示克羅恩病腸腔內外的病變，結合多種重組技術在克羅恩病合并腸瘺的診斷、治療等方面都具有重要的指導意義，是觀察藥物療效以及決定是否手術的重要依據(jù)。

三、克隆恩病并發(fā)腸瘺的治療方法

(一)賽妥珠單抗治療克羅恩病的進展

目前羅恩病的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，其中炎性因子過度表達是造成組織和腸壁黏膜損傷的直接原因。研究顯示，克羅恩病病人機體內部免疫異常，促炎因子TNF-α大量增加，病人的病情與其體內腸黏膜TNF-α的表達水平相關[18]。

目前克羅恩病的治療較為困難，臨床上仍無法治愈該病，治療目的多以控制疾病活動、維持緩解及防治并發(fā)癥為主，對其治療的最終目的是實現(xiàn)黏膜愈合[19]。傳統(tǒng)治療中所采用的氨基水楊酸制劑、糖皮質激素制劑及免疫抑制劑雖能改善大多數(shù)病人的癥狀，但在安全性及有效性上均存在局限性。近年研究發(fā)現(xiàn)，多種生物制劑如TNF-α抑制劑在克羅恩病的治療中有著顯著的效果，其通過抑制TNF-α的表達能夠有效緩解克羅恩病病人的病情，因此，新型生物學療法已成為治療克羅恩病的重點研究方向[20]。目前抗TNF-α制劑有英夫利昔單抗、阿達木單抗和賽妥珠單抗，對于累及結腸的病變其緩解效果較氨基水楊酸制劑更為顯著，能有效降低克羅恩病病人的住院率、手術率，減少病人的激素用量[20]。新型抗TNF-α制劑賽妥珠單抗是一種聚乙二醇人源化Fab’片段的抗TNF-α單克隆抗體，由含214個氨基酸的輕鏈和含229個氨基酸的重鏈組成，分子量約為91 kD。賽妥珠單抗不包括Fc片段，因此不會錨定補體或引起抗體依賴細胞介導的細胞毒性，在體外不會誘導人類外周血衍生的單核細胞或淋巴細胞的程序性細胞死亡，也不會誘導中性粒細胞的脫粒作用。有研究顯示賽妥珠單抗可以抑制單核細胞細胞因子的產生，尤其能抑制LPS誘導的IL-1β的釋放[21]。賽妥珠單抗對中重度克羅恩病病人可以快速誘導和維持緩解，能促進黏膜愈合，診斷后盡早使用能夠提高療效，從而提高病人的生活質量。賽妥珠單抗對英夫利昔單抗治療不應答或者不耐受的病人仍有較好的療效，并能促進瘺管型克羅恩病病人瘺管的閉合。與其他生物制劑相比，賽妥珠單抗可皮下注射，給藥方便、無靜脈輸液反應，已成為一種用于治療克羅恩病的新型生物治療方式。

(二)脂肪干細胞治療克羅恩病合并腸瘺的進展

腸瘺是克羅恩病一種典型的破壞性的并發(fā)癥，具有難治性和復發(fā)率高的特點。腸瘺的治療最初主要集中在手術、抗生素和免疫抑制劑綜合治療上，綜合治療雖然具有較好的短期效果，但仍有愈合不良和高復發(fā)率的困擾，而脂肪組織來源的干細胞(ASCs)在治療克羅恩病合并腸瘺方面證明了其安全性和治療潛力[22]。

通過研究骨髓間充質干細胞(MSCs)和造血干細胞、自體或同種異體脂肪干細胞(ASCs)對于治療克羅恩病的意義，ASCs被認為是治療克羅恩病合并腸瘺的安全和有效的工具。對克羅恩病合并腸瘺的理想治療目標是不僅實現(xiàn)瘺管的完全閉合，而且實現(xiàn)腸瘺的不復發(fā)，ASCs介導的治療能使瘺口愈合良好且持續(xù)1年無復發(fā)。研究顯示，ASCs的長期療效可能與其免疫調節(jié)能力有關。研究表明ASCs能調節(jié)免疫系統(tǒng)細胞的多樣化，可以與B淋巴細胞、T淋巴細胞、NK細胞、單核細胞來源的樹突細胞等相互作用，影響免疫細胞的分化與激活；ASCs也可以釋放多種抑制免疫反應相關的細胞因子如TGF-β、IL-10、PGE2、NO等[22]。ASCs在治療克羅恩病合并腸瘺方面具有良好的治療效果，這表明自體ASCs可能是克羅恩病合并腸瘺治療的新選擇，細胞療法也可能是腸瘺治療上有前景的治療選擇。

(三)克羅恩病合并腸瘺的外科治療

腸瘺的治療是腹部外科研究的重要課題，其病理生理改變比較復雜，治療十分棘手，克羅恩病合并腸瘺常使病人病情復雜化，在治療上也與其他腸瘺不同。隨著生物制劑等新技術的發(fā)展，克羅恩病合并腸瘺的非手術治療方法逐漸增加，然而其自行愈合率明顯低于創(chuàng)傷和醫(yī)源性損傷所致的腸瘺，因此仍有必要對其外科治療進行深入研究。

1.圍手術期處理 對于克羅恩病合并腸瘺的病人，手術并不僅僅是方式和技術的問題，圍手術期處理和手術時機把握也很重要，在圍手術期處理中，改善病人營養(yǎng)狀態(tài)、給予免疫抑制劑控制病情是兩項最為重要的措施[23]。營養(yǎng)不良是克羅恩病合并腸瘺的常見并發(fā)癥，對合并營養(yǎng)不良的病人應給予圍手術期營養(yǎng)治療，營養(yǎng)治療在改善病人營養(yǎng)狀態(tài)的同時還可以減輕腸道炎癥反應、降低術后并發(fā)癥的發(fā)生概率，營養(yǎng)治療應首選腸內營養(yǎng)，對腸內營養(yǎng)不耐受的病人可以考慮腸內外聯(lián)合或全腸外營養(yǎng)支持[24]。對合并腹腔感染或全身狀況不佳的病人應先給予藥物治療，積極控制感染，使病人全身狀況迅速穩(wěn)定下來，若進行藥物治療無效則應積極準備手術，不可耽誤手術時機。

2．手術方式選擇 ①對合并腸瘺的克羅恩病病人，手術仍是其治療的重點，現(xiàn)如今損傷控制技術不斷發(fā)展，在手術過程中多提倡損傷控制原則和微創(chuàng)治療方法，因此手術方式的選擇也尤為重要?？肆_恩病合并腸瘺最常用的手術方法是包括瘺管在內的病變腸管的切除，手術處理基本上遵循源器官切除、靶器官修補、盡量一期吻合和必要時近端改道的原則[25]。為避免短腸綜合征的發(fā)生，腸切除的范圍應盡可能的小，理論上為切除瘺口遠近端5 cm的腸管，對于瘺口兩側合并明顯炎癥或含高度狹窄的腸段也應一并切除，腸切除后的吻合部位應盡可能在健康腸管上[26]。②對于單純小腸-小腸瘺、回腸-結腸瘺的克羅恩病病人，應以瘺口切除吻合為主；對于高位腸瘺如十二指腸以上的瘺口，可行空腸十二指腸吻合術[26]。對于瘺口周圍腸段炎癥較輕且瘺口較小的十二指腸瘺，可行瘺口修補術，但必須修剪去除瘺口周圍的瘢痕組織，也可先使用縫合器封閉瘺口，同時去除瘢痕組織，再輔以間斷漿肌層縫合修補加固常做單純修補；若缺損較大，則需行十二指腸空腸吻合術，或將十二指腸修補后插管造口，并做畢Ⅱ式胃部分切除術，曠置十二指腸[23]。胃結腸瘺和十二指腸結腸瘺通常由橫結腸克羅恩病或回-結腸吻合口克羅恩病復發(fā)所致，常用的手術方法為結腸切除，受累胃體可做楔形切除，也可將瘺口邊緣修剪后做簡單修補，為避免回-結腸吻合口潰瘍復發(fā)累及胃或十二指腸，在做結腸切除時，回-結腸吻合口應盡量遠離十二指腸[23]。③對于瘺管部位炎癥較重、局部腸壁較厚、遠端合并梗阻的病人，單純進行瘺口修補很難使其愈合，對于合并上述復雜病變者，應以切除為宜，不能單純修補，也不能行經瘺口的置管術，一期切除、吻合相對困難的，可考慮行病變腸段切除、腸造瘺術。④腸切除術后吻合口的局部感染是引起術后瘺復發(fā)的高危因素，為避免積液、膿腫等引起吻合口處瘺復發(fā)，可在術中于吻合口處放置雙套管沖洗引流，即便再次形成吻合口瘺，通過雙套管及時沖洗引流以及腸內營養(yǎng)支持?？墒汞浛谧杂鶾27]。同時，吻合技術、切緣是否有病變殘余與腸切除術后吻合口瘺的發(fā)生有著密切的關系。對于腸管粘連部分及內瘺口處應盡可能采取銳性分離，避免損傷周圍腸管；瘺口游離后，應對其進行充分修剪直至正常的腸段，避免將不健康的組織縫合；手術時也應充分游離各段腸管，避免縫合時將不同來源的組織對合；將瘺口擴大而導致修剪不充分是造成腸段狹窄甚至吻合口瘺的重要原因[27]?？傊?，在術前控制炎癥、改善營養(yǎng)的基礎上，手術時做到對瘺口周圍腸段進行充分游離、修剪，同時保證血供、按層橫行縫合，克羅恩病合并腸瘺的手術成功率仍較高。

3．術后支持治療 出血和發(fā)熱是克羅恩病腸切除術后的常見并發(fā)癥，為防止組織出血可采取電凝、縫扎和噴涂纖維蛋白膠等辦法，為防止吻合口出血可使用吻合器，術前、術后將疾病控制在靜止期也有助于預防術后出血；術后發(fā)熱在排除了肺部和腹腔感染后多為疾病復發(fā)所致，此時及時給予免疫抑制劑多能奏效，再次發(fā)生腸瘺的病人多與術后未使用免疫抑制劑有關。因此，在克羅恩病合并腸瘺病人的手術治療過程中，圍手術期處理十分重要，術前進行腸內營養(yǎng)聯(lián)合藥物治療可緩解疾病進展、改善病人營養(yǎng)狀況，為手術治療創(chuàng)造有利時機；病灶處腸管切除術及單純瘺口修補術治療效果較好，術中常規(guī)置入雙套管沖洗引流，術后早期應用腸內營養(yǎng)及免疫抑制劑治療可進一步增加手術治療的效果。

四、結論

克羅恩病合并腸瘺的外科手術治療目的是切除腸瘺、緩解梗阻，腸切除部位應盡量控制在小范圍內，否則極易造成短腸綜合征；行腸管吻合時也應盡可能將吻合口建立在正常的腸管上，否則極易發(fā)生吻合口瘺[27]。經循證醫(yī)學證實，導致克羅恩病病情反復的因素與吸煙有關，因此，應強烈建議病人及其家人戒煙，避免吸煙與被動吸煙；同時建立良好的終生隨訪制度，及時調整用藥，監(jiān)測病情的活動情況，以防病情變化導致腸瘺、穿孔、梗阻等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

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Advances in the mechanism,diagnosis and treatment of Crohn’s disease complicated with intestinal fistula

XingXiao,YanBin.

DepartmentofGeneralSurgery,QingpuCampus,AffiliatedtoZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201700,China

YanBin,Email:yanbin7506@163.com

As an inflammatory bowel disease,Crohn’s disease (CD) is correlated with such multiple factors as autoimmunity,genetic susceptibility and infection. Intestinal fistula,a common complication of CD,is caused by perforation or performing anastomotic fistula after enterotomy. And it often makes patients’ conditions worse and complex so as to impact patients’ survival and quality-of-life. This article reviews the latest advances in the pathogenesis,imaging diagnosis and therapy of CD complicated with intestinal fistula. It intends to offer useful guidance for diagnosing,managing and preventing this disease.

Crohn’s disease;Intestinal fistula;Mechanism;Imaging diagnosis;Treatment

201700 上海，復旦大學上海醫(yī)學院 復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院普外科(邢驍、嚴斌)

嚴斌，Email: yanbin7506@163.com

R4

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.03.021

2015-04-13)