腎病綜合征患者合并無菌性股骨頭壞死

焦晨峰 許書添 涂遠茂 劉志紅 李世軍

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腎病綜合征患者合并無菌性股骨頭壞死

焦晨峰 許書添 涂遠茂 劉志紅 李世軍

目的：分析原發(fā)性腎小球疾病(局灶節(jié)段性腎小球硬化、IgM腎病、微小病變腎病)腎病綜合征患者合并無菌性股骨頭壞死的臨床特點及危險因素。 方法：回顧性分析2009年1月至2013年12月原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征患者激素治療后合并股骨頭壞死的臨床資料。 結(jié)果：3 796例原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征門診隨訪患者中92例(2.4%)并發(fā)股骨頭壞死。股骨頭壞死組在激素治療3年內(nèi)發(fā)生股骨頭壞死比例為80.4%。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示低白蛋白血癥是原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征患者并發(fā)股骨頭壞死的危險因素(P<0.05)。股骨頭壞死組對激素治療反應、腎病復發(fā)次數(shù)及糖皮質(zhì)激素累積用量與非股骨頭壞死組無明顯差異(P>0.05)。股骨頭壞死組血清白蛋白降低、纖維蛋白原升高及血鈣水平降低的患者與非股骨頭壞死組有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。預防使用維生素D制劑及鈣劑不能降低股骨頭壞死發(fā)生率。股骨頭壞死組與非股骨頭壞死組之間年齡、性別、24h尿蛋白定量、血紅蛋白、血小板、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值、血磷無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。 結(jié)論：原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征并發(fā)股骨頭壞死在激素治療3年內(nèi)高發(fā)，部分癥狀不典型，低白蛋白血癥是并發(fā)股骨頭壞死的高危因素。高?；颊邞诩に刂委?個月開始定期行影像學檢查，以早期診斷骨股頭壞死。

原發(fā)性腎小球疾病 腎病綜合征 股骨頭壞死 糖皮質(zhì)激素

無菌性股骨頭缺血性壞死簡稱股骨頭壞死，是各種原因?qū)е戮植咳毖?，從而引起股骨頭結(jié)構(gòu)破壞及股骨頭塌陷的一種病變。原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征患者常需激素治療，而激素是導致股骨頭壞死的重要誘因，晚期可導致全髖關節(jié)病變，出現(xiàn)髖關節(jié)疼痛、功能障礙，是嚴重的致殘性疾病[1-3]。

迄今為止，已經(jīng)有關于無菌性股骨頭壞死的研究，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、飲酒、吸煙及腎移植受者[4-6]。但目前尚無針對原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征患者并發(fā)無菌性股骨頭發(fā)生規(guī)律及危險因素的報道。本研究回顧分析原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征患者隨訪期間并發(fā)股骨頭壞死的臨床資料，探討股骨頭壞死發(fā)病率及相關臨床特點，以提高對原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并無菌性股骨頭壞死的認識，為其防治提供依據(jù)。

對象和方法

研究對象 從2009年1月至2013年12月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科門診規(guī)律隨訪的原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征[包括局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、IgM腎病、微小病變腎病]患者3 796例，均行腎活檢明確診斷。

納入標準：(1)X線、CT 、MRI任一影像學檢查證實，伴或不伴臨床癥狀；(2)門診規(guī)律隨訪≥2年；(3)激素用量明確，持續(xù)時間≥3個月；

排除標準：(1)年齡<12歲；(2)門診隨訪不規(guī)律，激素用量不明確；(3)外傷骨折、長期酗酒、腫瘤、SLE、抗心磷脂抗體綜合征(APS)、膜性腎病(MN)等其他因素所致股骨頭壞死。

從2009年1月至2013年12月間符合下述條件[(1)排除無菌性股骨頭壞死；(2)門診隨訪規(guī)律，隨訪時間≥2年；(3)激素用量明確，持續(xù)時間≥3個月；(4)年齡≥12歲]的原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征患者，隨機抽取92例為對照組。

研究方法 比較兩組的臨床特點、腎病復發(fā)及激素用量情況；包括患者的性別、年齡、原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征對激素的反應、腎病復發(fā)次數(shù)、激素累積用量、是否使用維生素D制劑及鈣劑；實驗室檢查指標包括24h尿蛋白定量、血紅蛋白(Hb)、血小板、纖維蛋白原、血鈣、血磷、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、LDL-C與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比值。

腎組織學檢查 所有患者均在B超引導下行經(jīng)皮腎活檢術，標本行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。光鏡檢查常規(guī)行HE、PAS、PASM-Masson、Masson三色染色。免疫熒光采用冰凍切片免疫熒光直接法觀察腎組織IgG、IgA、IgM、C3及C1q的沉積情況。腎組織以3.75%的冷戊二醛固定，1% 四氧化鋨后固定，超薄切片厚70～80 nm,醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色，置于Hitachi7500投射電子顯微鏡下觀察超微結(jié)構(gòu)。

相關指標定義 激素敏感型腎病綜合征(SSNS)：足量激素治療[潑尼松 1 mg/(kg·d) 或相應劑量的其他類型的糖皮質(zhì)激素]治療≤8周，尿蛋白完全轉(zhuǎn)陰；若病理類型為 FSGS，患者足量激素治療時間可延長至 12周；糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征(SRNS)：使用糖皮質(zhì)激素治療[潑尼松 1 mg/(kg·d) 或相應劑量的其他類型的糖皮質(zhì)激素]8 周無效；若病理類型為FSGS，患者足量激素治療 12 周無效時定義為激素抵抗。糖皮質(zhì)激素依賴型腎病綜合征(SDNS)：糖皮質(zhì)激素治療取得完全緩解后，于減量或停藥后 2 周內(nèi)復發(fā)，連續(xù) 2 次以上。復發(fā)：經(jīng)治療好轉(zhuǎn)或緩解的患者重新出現(xiàn)尿蛋白定量≥3.5 g/24h。

統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0軟件。計量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。相關分析采用采用pearson相關系數(shù)。多因素Logistics回歸分析法分析原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并股骨頭壞死的相關危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一般資料 3 796例患者中FSGS 1 178例，IgM腎病70例，微小病變腎病2 548例。并發(fā)股骨頭壞死共92例，男 68例，女 24例；其中FSGS 24例，IgM腎病8例，微小病變腎病60例。年齡范圍 13～60歲，平均(27.9±11.6)歲。累及雙側(cè)股骨頭壞死47例，單側(cè)45例(左側(cè) 23例，右側(cè)22例)。非股骨頭壞死組92例，其中男 65例，女27例，年齡范圍12～63歲，平均(26.4±13.5)歲。兩組在性別、年齡無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。股骨頭壞死組在初次發(fā)病時尿蛋白定量、尿酸、Hb、血小板、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C及LDL-C/HDL-C比值方面無統(tǒng)計學差異，但在血清白蛋白、纖維蛋白原、血鈣水平方面有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者基線臨床資料

LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇FSGS、IgM腎病及微小病變腎病并發(fā)股骨頭壞死發(fā)生率比較 FSGS、IgM腎病及微小病變腎病中并發(fā)股骨頭壞死的發(fā)生率分別為2.04%、11.43%、2.35%。FSGS與微小病變腎病股骨頭壞死發(fā)生率無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但IgM腎病與FSGS及微小病變腎病股骨頭壞死發(fā)生率有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

股骨頭壞死影像學表現(xiàn) 股骨頭壞死早期，患者通常無臨床癥狀。隨著股骨頭壞死程度逐漸加重，患者可逐漸出現(xiàn)髖關節(jié)疼痛、髖關節(jié)僵硬、活動受限及跛行。 圖1示典型股骨頭壞死MRI影像學改變。

圖1 典型股骨頭壞死MRI影像學改變

股骨頭壞死發(fā)生時間 92例患者在激素開始治療5～115月(中位時間28月)確診為股骨頭壞死。其中1年以內(nèi)、1～2年、2～3年、3～4年及4年以上股骨頭壞死所占比例分別為15.2%、35.9%、29.3%、10.9%、8.7%。80.4%股骨頭壞死發(fā)生在激素治療3年內(nèi)，3年后發(fā)生率逐漸降低，最長1例患者隨訪9年時發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死(圖2)。

圖2 腎病綜合征患者發(fā)生股骨頭壞死的時間分布

對激素治療的反應 股骨頭壞死組與非股骨頭壞死組SSNS、SDNS、SRNS分布比較無統(tǒng)計學差別(P>0.05)(表2)。

表2 原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征對激素治療的反應比較

SSNS：激素敏感型腎病綜合征；SDNS：糖皮質(zhì)激素依賴型腎病綜合征；SRNS：糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征

相關分析 采用pearson相關系數(shù)分析發(fā)現(xiàn)血白蛋白水平與血鈣水平具有相關性(R=0.717，P<0.05)。

多因素Logistic回歸分析 以是否并發(fā)股骨頭壞死為因變量，以Hb、血小板、血清白蛋白、纖維蛋白原、LDL-C、血鈣、血磷、總膽固醇、三酰甘油為自變量建立Logistic回歸模型，結(jié)果顯示兩組之間血清白蛋白比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05),低白蛋白血癥是股骨頭壞死的危險因素。

腎病復發(fā)次數(shù)及糖皮質(zhì)激素累積用量比較 原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并股骨頭壞死發(fā)病高峰在激素使用3年以內(nèi)，3年內(nèi)發(fā)生股骨頭壞死者74例，將3年內(nèi)股骨頭壞死組與非股骨頭壞死組激素使用時間做1∶ 1配比，比較在股骨頭壞死組與非股骨頭壞死組腎病復發(fā)次數(shù)及糖皮質(zhì)激素累積用量比較。腎病復發(fā)次數(shù)及糖皮質(zhì)激素累積用量在股骨頭壞死組及非股骨頭壞死組中無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 激素治療3年內(nèi)腎病復發(fā)次數(shù)及糖皮質(zhì)激素累積用量比較

組別腎病復發(fā)次數(shù)激素累積用量(mg)股骨頭壞死組(74例)0～5(1)3100～28000(11600)非股骨頭壞死組(74例)0～5(1)4560～26650(11950)P值0 7650 061

預防使用維生素D制劑及鈣劑比較 股骨頭壞死組在激素開始治療時有68例患者使用維生素D制劑及鈣劑，而非股骨頭壞死組有64例。兩組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

討 論

原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征是一類臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，低白蛋白血癥、未明確病因的一組臨床綜合征。隨著疾病診斷水平提高，激素的廣泛使用，原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征的預后較以往有了明顯的改善。激素作為治療原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征的基礎用藥，一般認為激素與骨壞死的發(fā)生密切相關[7]。在美國，約有3千萬的患者需要糖皮質(zhì)激素的治療，其中約50% 的患者會出現(xiàn)骨質(zhì)丟失導致骨折，40%的患者會出現(xiàn)不同程度的股骨頭壞死。而糖皮質(zhì)激素是非創(chuàng)傷性無菌性股骨頭壞死的最重要的原因[8-10]。股骨頭壞死具有預后差，致殘率高等臨床特點，給患者帶來了巨大的精神及經(jīng)濟壓力，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并股骨頭壞死的發(fā)生率為2.4 %。其中IgM腎病合并股骨頭壞死的比例高，本組患者IgM腎病病例數(shù)較少，其確切股骨頭壞死有待進一步觀察。

1978年，F(xiàn)elson 和Anderson[11]對糖皮質(zhì)和骨壞死進行了薈萃分析，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素累積量、糖皮質(zhì)激素用藥時間及平均每日糖皮質(zhì)激素劑量與骨壞死密切相關。Koo等[9]研究顯示，導致Ⅰ期無菌性股骨頭壞死糖皮質(zhì)激素平均用量5 928 mg，平均時間5.3月。本研究顯示，原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并股骨頭壞死糖皮質(zhì)激素最低劑量為3 100 mg。原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征患者在平均隨訪28月(5～115月)發(fā)生股骨頭壞死。本實驗組糖皮質(zhì)激素累積劑量大及用藥時間長，與本研究患者并非股骨頭壞死早期，而是出現(xiàn)嚴重的臨床癥狀才行影像學檢查明確有關。

既往研究證實，糖皮質(zhì)激素導致股骨頭壞死主要有以下原因：(1)糖皮質(zhì)激素促使成骨細胞凋亡、抑制骨母細胞存活及分化，延長破骨細胞生命周期。骨細胞凋亡破壞股骨頭機械感應網(wǎng)絡，骨重塑障礙，導致股骨頭塌陷壞死[7,8,11]。(2)糖皮質(zhì)激素可損傷血管內(nèi)皮細胞，導致微血管數(shù)量減少[12-13]；且糖皮質(zhì)激素使血液處于高凝及低纖溶狀態(tài)[14]，局部血栓形成，使股骨頭發(fā)生缺血壞死。(3)糖皮質(zhì)激素損傷血管內(nèi)皮，使NO生成減少，外周血管舒縮平衡障礙，外周循環(huán)灌注不足，降低股骨頭血流灌注[15]。糖皮質(zhì)激素能誘導骨髓基質(zhì)細胞向脂肪細胞分化，減少向成骨細胞分化；脂肪細胞大量增生，脂肪細胞肥大，髓內(nèi)壓力增高，靜脈回流受阻；同時骨細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，骨細胞脂肪變性，最終骨細胞壞死[16-18]。

但Colwell等[19]在跟蹤隨訪1 420例因患風濕性關節(jié)炎及哮喘而需要服用糖皮質(zhì)激素的患者10年后，并未發(fā)現(xiàn)激素用量和無菌性股骨頭壞死的發(fā)生有必然的相關性。所以，并不是所有的患者在接受高劑量的糖皮質(zhì)激素后一定發(fā)生股骨頭壞死。本研究結(jié)果亦證實，原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并無菌性股骨頭壞死組激素累積用量與未合并股骨頭壞死組激素累積用量無統(tǒng)計學差異，同時分析原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征對激素治療反應及腎病復發(fā)次數(shù)，亦無統(tǒng)計學差異。本研究我們未能發(fā)現(xiàn)激素累積用量與股骨頭壞死無明顯相關，但是其危險因素。Asano等[20-21]提出股骨頭壞死的易感性與個體基因差異導致糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)代謝相關，該研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運P糖蛋白(P-gp)活性與股骨頭壞死易感性呈負相關。P-gp在糖皮質(zhì)激素的吸收及分布方面起重要作用。編碼P-gp基因類型表達C3435TT的P-gp有更高的活性，股骨頭壞死發(fā)生率顯著降低。He等[22]研究表明，P-gp基因類型為ABCB1可上調(diào)糖皮質(zhì)激素的攝取，與股骨頭壞死發(fā)生相關。對于長期使用糖皮質(zhì)激素的患者，ABCB1基因G2677T/A多態(tài)性更容易發(fā)生股骨頭壞死。因此，糖皮質(zhì)激素治療是股骨頭壞死危險因素，股骨頭壞死的發(fā)生是遺傳易感性及后天因素相互作用的結(jié)果。

原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并股骨頭壞死患者80.4%發(fā)生在激素治療3年以內(nèi)，治療3年以后股骨頭壞死發(fā)生率明顯減低，表明在治療3年以內(nèi)尤其要注意防范股骨頭壞死。本研究患者均在出現(xiàn)明顯臨床癥狀才行影像學檢查并確診，因此均非股骨頭壞死早期。本組股骨頭壞死患者的癥狀除典型的髖部疼痛和髖關節(jié)活動障礙外，少數(shù)患者以膝關節(jié)疼痛或下肢疼痛為首發(fā)癥狀。因此，原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征患者在治療過程中出現(xiàn)下肢或髖關節(jié)疼痛或障礙時均應行髖關節(jié)影像學檢查。但在股骨頭壞死早期，患者通常無臨床癥狀，常規(guī)X線片、CT檢查均無異常，因此早期股骨頭壞死較難發(fā)現(xiàn)，MRI檢查的敏感度和特異度高，為早期診斷最可靠的方法[3]。本研究結(jié)果顯示，激素治療最短5個月即可發(fā)生股骨頭壞死。因此，對于原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征激素治療5個月的高?；颊呱袩o臨床癥狀的常規(guī)行MRI檢查并定期復查，以便盡早發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死。

本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并股骨頭壞死組的血清白蛋白、纖維蛋白原及血鈣水平與未合并股骨頭壞死組有統(tǒng)計學差異，血清白蛋白水平與血鈣水平兩者之間具有相關性，考慮低血鈣水平繼發(fā)于腎病綜合征血清白蛋白水平降低。但尿蛋白定量、Hb、血小板、血尿酸、血磷、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C及LDL-C/HDL-C比值無統(tǒng)計學差異。但是本研究發(fā)現(xiàn)預防使用維生素D制劑及鈣劑在兩組之間無統(tǒng)計學差異。多因素Logistic分析提示白蛋白水平降低是股骨頭壞死發(fā)生危險因素。提示除糖皮質(zhì)激素以外，腎病綜合征本身也對股骨頭壞死發(fā)生起一定作用。筆者認為，腎病綜合征本身低蛋白血癥導致有效血容量減少，進而導致股骨頭灌注不足。高凝傾向及高纖維蛋白原血癥促進股骨頭原位血栓形成；繼發(fā)性低鈣血癥導致骨質(zhì)疏松化。以上因素共同促進股骨頭壞死發(fā)生。但是具體發(fā)生機制尚不明確。

在臨床實踐中，臨床醫(yī)師要注重對股骨頭壞死的認識。對于長期服用糖皮質(zhì)激素的高危患者，要警惕股骨頭壞死的發(fā)生，仔細詢問有無髖關節(jié)疼痛不適，加強對髖關節(jié)病變體征的檢查(有無叩擊痛，Thomas征、4字試驗有無陽性)，必要時髖關節(jié)影像學檢查，若X線片陰性，完善MRI檢查。若明確股骨頭壞死，則隨訪以X線片和CT為主,無需再行MRI。

本研究中尚存在不足，首先本文為回顧性研究，且并非所有患者均行MRI檢查，部分早期股骨頭壞死的患者可能被漏診，因此，原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并股骨頭壞死的發(fā)生有待進一步前瞻性研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征合并股骨頭壞死的發(fā)生率為2.4%，在糖皮質(zhì)激素治療3年內(nèi)發(fā)生率最高，低白蛋白血癥是股骨頭壞死發(fā)生危險因素。發(fā)生股骨頭壞死與原發(fā)性腎小球疾病腎病綜合征對激素治療反應、腎病復發(fā)次數(shù)及糖皮質(zhì)激素累積用量無明顯相關。起病時血清白蛋白、纖維蛋白原及低血鈣水平與股骨頭壞死發(fā)生相關。預防使用維生素D制劑及鈣劑不能減低股骨頭壞死發(fā)生。對長期服用糖皮質(zhì)激素患者，臨床醫(yī)生應定期行影像學檢查，早期發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死。

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(本文編輯 凡 心)

Avascular bone necrosis in patients with primary nephrotic syndrome

JIAOChenfeng,XUShutian,TUYuanmao,LIUZhihong,LIShijun

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDisease,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,ChinaCorrespondingauthor:LIShijun(E-maillisj8855@163.com)

Objective：To investigate the clinical features of osteonecrosis of the femoral head (ONFH) in patients with primary nephrotic syndrome. Methodology：The clinical data of 3 796 cases with primary nephrotic syndrome including FSGS,IgM nephropathy and minimal change nephropathy were retrospectively analyzed in outpatients from January 2009 to December 2013. According to whether or not with ONFH they were divided into two groups; ONFH group and non-ONFH group. Results：A total of 92 cases was diagnozed as ONFH,and incidence of ONFH in idiopathic nephrotic syndrome patients was 2.4%. 80.4% of the ONFH occurred within the first 3 years of corticosteroid therapy. Multiple factor logistic regression analysis revealed that hypoproteinemia was the risk factor of ONFH (P<0.05). ONFH was no correlation with the glucocorticoid therapy response, recurrence frequency of nephropathy and accumulative dosage of glucocorticoid (P>0.05). Preventive use of vitamin D and calcium can not reduce the occurrence of ONFH. There was no difference in sex, age, 24-hour urine albumin excretion, hemoglobin, blood platelet, uric acid, triglyceride, total cholesterol, LDL-C, the ratio LDL-C to HDL-C, blood phosphorus between the two groups (P>0.05). Conclusion：The incidence of ONFH in patients with idiopathic primary glomerulopathy nephrotic syndrome was high within 3 years glucocorticoid therapy. Some patients were delayed to diagnose of ONFH for its atypical symptoms. Hypoproteinemia is the risk factor with ONFH. They should do MRI test of the hip joint routinely when the time of glucocorticoid treatment for 5 months.

primary glomerulopathy nephritic syndrome osteonecrosis of the femoral head glucocorticoid

國家科技支撐計劃課題(2013BAI09B04，2015BAI12B05)，江蘇省臨床醫(yī)學中心項目(BL2012007)

南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(焦晨峰)，國家腎臟疾病臨床醫(yī)院研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

李世軍(E-mail：lisj8855@163.com)

2015-02-12

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