進(jìn)展期胃癌新輔助化療后CT緩解程度與病理反應(yīng)的預(yù)后價(jià)值

劉勇，鄭志超，趙巖，張劍軍，張濤，朱海濤，劉彥擎

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論著·臨床

進(jìn)展期胃癌新輔助化療后CT緩解程度與病理反應(yīng)的預(yù)后價(jià)值

劉勇，鄭志超，趙巖，張劍軍，張濤，朱海濤，劉彥擎

目的 探討胃癌新輔助化療后CT緩解程度、病理反應(yīng)程度及二者與患者生存期之間的關(guān)系。方法 將120例符合入組條件的進(jìn)展期胃癌病例，分為化療+手術(shù)組和常規(guī)手術(shù)組，化療+手術(shù)組患者術(shù)前行FOLFOX-7方案化療2周期后行標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)，常規(guī)手術(shù)組行標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)。觀察化療+手術(shù)組的臨床緩解程度、化療的不良反應(yīng)、CT緩解程度、病理反應(yīng)程度。比較2組間R0切除率及生存期的差異。評(píng)價(jià)CT緩解程度與病理反應(yīng)程度關(guān)系，及二者與生存期之間的關(guān)系。結(jié)果 化療+手術(shù)組化療后的不良反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，未出現(xiàn)III、IV級(jí)不良反應(yīng)。化療+手術(shù)組CT緩解總有效率為60.0%，腫瘤控制率為90.0%。其中有20例獲得臨床降期，降期率達(dá)到33.3%。病理反應(yīng)分級(jí)中有效組有11例(18.33%)，無(wú)效組49例(81.7%)。CT緩解程度與病理反應(yīng)程度呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.391，P=0.002)?；?手術(shù)組的R0切除率為86.6%，常規(guī)手術(shù)組R0切除率為78.3%，二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.022)。2組間生存曲線比較無(wú)差異，但對(duì)IIIc期患者生存期進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，化療+手術(shù)組生存期高于常規(guī)手術(shù)組，二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.042)。CT緩解組與未緩解組生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)，但病理有效組與無(wú)效組生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.816)。結(jié)論 術(shù)前化療能夠提高進(jìn)展期胃癌患者R0手術(shù)切除率，影響IIIc期患者的生存期，而且是安全可靠的。CT緩解程度可以作為判斷化療有效程度及預(yù)后的參考指標(biāo)。

術(shù)前化療；進(jìn)展期胃癌；病理反應(yīng)分級(jí)

胃癌是我國(guó)高發(fā)腫瘤之一，據(jù)2009年統(tǒng)計(jì)，我國(guó)胃癌發(fā)病率為36.21/10萬(wàn)，病死率25.88/10萬(wàn)[1]。手術(shù)切除仍是胃癌治療的首要手段，但我國(guó)患者初次診斷即為III、IV期胃癌的比例高達(dá)70%[2]，病程往往已是中晚期，部分患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除或R0切除。近年來(lái)大量臨床研究表明，術(shù)前化療可以使腫瘤降期，提高手術(shù)R0切除率和治療效果，減少術(shù)中播散，消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后[3]。術(shù)前化療有效性的評(píng)估，在術(shù)前主要依據(jù)CT的影像學(xué)改變，術(shù)后主要依靠病理緩解度的改變[4]，但關(guān)于二者之間的關(guān)系，特別是二者與患者生存期之間的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)進(jìn)展期胃癌行術(shù)前輔助化療，評(píng)估三者之間的關(guān)系，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年10月—2012年10月就診的進(jìn)展期胃癌病例120例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理診斷為胃癌。(2)經(jīng)CT及B型超聲診斷的局部進(jìn)展期胃癌(以III期為主，包括有可切除肝轉(zhuǎn)移的IV期患者)。(3)均未經(jīng)過(guò)任何抗腫瘤治療。(4)無(wú)化療及手術(shù)禁忌證。(5)同意并簽署知情同意書。(6)年齡35～70歲。120例患者隨機(jī)分為化療+手術(shù)組和常規(guī)手術(shù)組各60例，術(shù)后均進(jìn)行常規(guī)術(shù)后化療?；颊咭话闩R床情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 化療+手術(shù)組術(shù)前行FOLFOX-7方案化療，具體方法：第1天奧沙利鉑 130 mg/m22 h靜脈輸注，亞葉酸鈣 400 mg/m22 h，靜脈輸注，5-FU 2 400 mg/m246 h持續(xù)輸注。每2周為1個(gè)周期，術(shù)前化療2周期?；熃Y(jié)束后2周復(fù)查螺旋CT評(píng)價(jià)腫瘤變化后手術(shù)。常規(guī)手術(shù)組行術(shù)前檢查后直接手術(shù)。術(shù)后隨訪截止日期為2014年5月，中位隨訪期52個(gè)月。根據(jù)生存時(shí)間繪制生存曲線。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 病理反應(yīng)程度的判定標(biāo)準(zhǔn)： 根據(jù)瘤床內(nèi)出現(xiàn)退變或壞死腫瘤細(xì)胞的比例分級(jí)。0級(jí)代表瘤床內(nèi)腫瘤細(xì)胞未受影響，Ia級(jí)代表瘤床內(nèi)<1/3的腫瘤細(xì)胞受影響，Ib級(jí)代表瘤床內(nèi)1/3～2/3的腫瘤細(xì)胞受影響,II級(jí)代表瘤床內(nèi)>2/3的腫瘤細(xì)胞受影響,III級(jí)代表瘤床內(nèi)無(wú)殘留的腫瘤細(xì)胞。以0、Ia、Ib級(jí)為病理無(wú)效組，II、III級(jí)為有效組[5]。

表1 2組患者一般臨床資料

1.3.2 CT緩解率： 依據(jù)2009年RECIST V1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進(jìn)展(PD)：以整個(gè)試驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和相對(duì)增加至少20%(如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑之和的絕對(duì)值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小程度沒(méi)達(dá)到PR，增加程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間，研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考。其中CR+PR為總有效率(RR)，CR+PR+SD為腫瘤控制率(ORR)。

1.3.3 化療不良反應(yīng)： 術(shù)前化療的主要不良反應(yīng)有貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性和肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank法檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 化療不良反應(yīng) 化療+手術(shù)組中60例均出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應(yīng)，以惡心、嘔吐為主，經(jīng)對(duì)癥治療均可緩解。無(wú)III、IV級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。出現(xiàn)輕度的周圍神經(jīng)感覺(jué)異常，癥狀較輕，停藥后可自行緩解。出現(xiàn)肝腎功異常4例(占6.7%)，經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解。無(wú)患者因化療不良反應(yīng)退出研究。

2.2 CT緩解率與病理反應(yīng)分級(jí)的關(guān)系 化療+手術(shù)組60例患者均完成2周期化療，復(fù)查CT顯示，PR 36例(60.0%)，SD 18例(30.0%)，PD 6例(10.0%)?？傆行蔬_(dá)60.0%，腫瘤控制率達(dá)90.0%。其中有20例獲得臨床降期，降期率達(dá)到33.3%。病理反應(yīng)分級(jí)，無(wú)效組49例(81.7%)，有效組11例(18.3%)。CT緩解率與病理反應(yīng)分級(jí)呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.391，P=0.002)，但相關(guān)關(guān)系并不密切(相關(guān)系數(shù)小于0.5)。

2.3 手術(shù)切除率 化療+手術(shù)組中行開(kāi)腹探查術(shù)1例(1.7%)，R0切除52例(86.6%),R2切除7例(11.7%)，R2切除的原因多是由于術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移所致，腫瘤局部根治度較高。常規(guī)手術(shù)組中未能行手術(shù)切除2例(3.4%)，其中1例行開(kāi)腹探查術(shù)，另1例行胃腸吻合術(shù)。R0切除47例(78.3%),R2切除11例(18.3%)。R2切除的原因一方面由于術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移所致，另一方面是腫瘤及淋巴結(jié)浸潤(rùn)導(dǎo)致局部殘留。2組比較總切除率無(wú)明顯差異，但R0切除率差異明顯(χ2=1.44，P=0.022)。

2.4 生存分析 化療+手術(shù)組患者隨訪中失訪5例，1年生存率為84.7%，2年生存率為76.6%；常規(guī)手術(shù)組患者失訪6例，1年生存率為80%，2年生存率為65.6%。2組生存曲線比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.105)，見(jiàn)圖1。由于此次入組患者中IIIc期病例較多，對(duì)IIIc期患者生存率進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，化療+手術(shù)組2年生存期高于常規(guī)手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042)。見(jiàn)圖2。

2.5 CT緩解程度及病理反應(yīng)分級(jí)與生存期的關(guān)系 病理有效組與無(wú)效組生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.816)，見(jiàn)圖3。CT緩解程度分為緩解組(CR+PR)及未緩解組(SD+PD)，二者生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。見(jiàn)圖4。

圖1 2組患者總生存曲線比較

圖2 2組IIIc患者生存曲線比較

圖3 不同病理反應(yīng)組生存曲線比較

圖4 不同CT緩解組生存曲線比較

3 討 論

Frei于1982年首先提出了新輔助化療(術(shù)前化療)的概念，是指在惡性腫瘤局部治療、手術(shù)或放療前給予的全身或局部化療。新輔助化療的概念一經(jīng)提出，就在很多腫瘤的治療中獲得了廣泛的臨床應(yīng)用。近年來(lái)，在胃癌術(shù)前輔助化療的研究中，取得了許多可喜的成績(jī)。

MAGIC研究對(duì)術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)組與單純手術(shù)組進(jìn)行比較后顯示，聯(lián)合治療組的無(wú)病生存率、5年生存率明顯升高，轉(zhuǎn)移率、病死率明顯降低，且沒(méi)有增加術(shù)后并發(fā)癥概率。美國(guó)的NCCN也已經(jīng)將新輔助化療列入胃癌臨床實(shí)踐指南之中[7]。在更近的一項(xiàng)研究FNCLCC/FFCD試驗(yàn)，Ychou等[8]報(bào)道氟尿嘧啶和順鉑圍手術(shù)期化療顯著提高根治性手術(shù)切除率，及其根治術(shù)后的DFS和OS。因此，2013年第2版NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南中已將氟尿嘧啶和順鉑的化療方案作為一線治療的首選方案推薦。

奧沙利鉑屬于三代鉑類，與順鉑相比其抑制DNA的能力更強(qiáng)，結(jié)合速度快10倍以上且結(jié)合牢固，細(xì)胞毒作用更強(qiáng)，無(wú)心、腎、耳毒性，不引起脫發(fā)，胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性均較小，在國(guó)內(nèi)及法國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)等臨床研究中代替順鉑被廣泛使用[9]。本研究中應(yīng)用氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)進(jìn)展期胃癌患者行術(shù)前輔助化療，不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐和骨髓抑制，反應(yīng)均較輕微，患者均可耐受，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，未影響后續(xù)手術(shù)治療。

在既往的研究中，關(guān)于CT緩解率與病理反應(yīng)分級(jí)之間的關(guān)系，以及二者與生存時(shí)間的關(guān)系的報(bào)道較少，本研究中，對(duì)病理反應(yīng)分級(jí)與CT緩解率的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，二者存在相關(guān)關(guān)系，這與劉煒等[10]的報(bào)道一致。說(shuō)明腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性可以通過(guò)術(shù)前CT的緩解程度加以判斷，為術(shù)前化療方案的選擇提供了理論基礎(chǔ)。從生存期與CT緩解程度之間的關(guān)系來(lái)看，術(shù)前有效的化療是可以延長(zhǎng)患者生存期的。這與Lowy等[11]的研究相一致，其研究表明，術(shù)前化療的臨床療效是胃癌根治術(shù)后惟一一個(gè)重要的總體生存時(shí)間預(yù)測(cè)因素。由此推斷，術(shù)前化療不僅只是針對(duì)那些術(shù)前分期較晚或手術(shù)切除困難的患者，對(duì)于可切除的II期或IIIA期患者同樣有意義。在生存期與病理反應(yīng)分級(jí)之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，二者無(wú)相關(guān)性。這與Becker等[12]的研究相矛盾，他們的研究發(fā)現(xiàn)，接受術(shù)前輔助治療的患者總體生存時(shí)間與腫瘤的組織病理消退相關(guān)。Mansour等[13]報(bào)道中也提示輔助化療后腫瘤消退>50%的患者3年生存時(shí)間明顯高于腫瘤消退<50%的患者(分別為69%和44%)。考慮陰性結(jié)果原因?yàn)楸窘M病例中病理反應(yīng)分級(jí)有效組占比例僅為18.3%，總病例數(shù)及有效病例數(shù)過(guò)少所致。

對(duì)總的生存期的研究發(fā)現(xiàn)，化療+手術(shù)組與常規(guī)手術(shù)組比較有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Misra等[14]研究結(jié)果一致。但如果將IIIc期病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，二者的生存率存在差異，考慮原因?yàn)镮IIc期患者的病期較晚，2年生存率較低，本研究中多數(shù)患者隨訪時(shí)間為2年左右，因此，對(duì)IIIc期患者的生存期比較能夠體現(xiàn)出差異。這個(gè)結(jié)果至少說(shuō)明術(shù)前化療對(duì)IIIc期患者或者說(shuō)是晚期患者的生存期是有改善的。

從本研究的初步結(jié)果可以得出結(jié)論，一方面，術(shù)前化療對(duì)于進(jìn)展期胃癌是有效的，而且也是安全的，并能夠提高患者R0手術(shù)切除率，影響IIIc患者的生存期。另一方面，CT緩解程度可以作為判斷化療有效程度及預(yù)后的參考指標(biāo)。由于入組病例數(shù)較少，觀察時(shí)間短，F(xiàn)OLFOX方案新輔助化療能否最終提高胃癌患者的5年生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，還需要進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果證實(shí)。

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Progrnosis value of CT histopathological regression in advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy

LIUYong,ZHENGZhichao,ZHAOYan,ZHANGJianjun,ZHANGTao,ZHUHaitao,LIUYanqing.DepartmentofSurgery,LiaoningOncologyHospital,Shenyang110042,China

Correspondingauthor:ZHENGZhichao，E-mail:drzhengzhichao@126.com

Objective To investigate the CT regression degree and pathological reaction, and their relationship with survival rate after neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer.Methods One hundred and twenty patients with advanced gastric carcinoma were enrolled, they were divided into chemotherapy + operation group and routine operation group, chemotherapy + operation group

FOLFOX-7 regimen chemotherapy for 2 cycles, then standard gastric cancer radical operation was performed, routine operation group underwent standard radical resection of gastric cancer. Observing the clinical regression degree, adverse reactions of chemotherapy, CT regression degree, pathological reaction degree in the chemotherapy plus operation group. Compare the R0 resection rate and survival differences between the 2 groups. Evaluate the relationship between CT relieve degree and pathological reaction degree, and the relationship between them and the survival period.Results The adverse reaction of chemotherapy combined with operation group were nausea and vomiting, without the level III, IV adverse reaction. Chemotherapy plus surgery group’s CT relieve rate was 60.0%; the tumor control rate was 90.0%. 20 cases showed clinical down-staging, down-staging rate reached 33.3%. Pathological response revealed that effective group of 11 cases (18.3%), invalid group of 49 cases (81.7%). CT relieve degree was negative correlated with the pathological reaction degree (r=-0.391,P=0.002). Chemotherapy plus surgery group’s R0 resection rate was 86.6%, the surgery group’s R0 resection rate was 78.3%, which showed significant difference (P=0.022). No differences of the survival curve between the 2 groups, but stratified analysis of stage IIIc patients’ survival period showed that chemotherapy + surgery group’s survival period were higher than that of the surgery group, there was significant different (P=0.042). CT relieve group and no relieve group had a statistically significant differences of the survival period (P=0.035), but the pathological effective group and ineffective group’s survival period did not reveal statistical significance different (P=0.816). Conclusion The preoperative chemotherapy can improve the R0 resection rate in patients with progressive stage gastric cancer, influence the stage IIIc patient’s survival period, and is safe and reliable. CT regression degree can be used as a reference index for judging the degree of effective chemotherapy and prognosis.

Neoadjuvant chemotherapy; Advanced gastric cancer; Pathological response classification

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(No.2012225016)； 遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.201202116)

110042 沈陽(yáng)，遼寧省腫瘤醫(yī)院胃外科

鄭志超，E-mail:drzhengzhichao@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.014

2014-10-17)