注射用水的制備工藝、設(shè)備及質(zhì)量控制研究

李光達 石秀菊 劉永剛

（1.山東威高藥業(yè)股份有限公司，山東威海264210；2.吉林四環(huán)制藥有限公司，吉林通化134001；3.吉林通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司，吉林通化134001）

注射用水的制備工藝、設(shè)備及質(zhì)量控制研究

李光達1石秀菊2劉永剛3

（1.山東威高藥業(yè)股份有限公司，山東威海264210；2.吉林四環(huán)制藥有限公司，吉林通化134001；3.吉林通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司，吉林通化134001）

簡要介紹了注射用水的制備工藝，從注射用水的制備構(gòu)造、工作原理方面，對注射用水的制備設(shè)備進行了分析，并詳細闡述了注射用水系統(tǒng)的儲存與分配以及質(zhì)量控制方法，以保證注射用水質(zhì)量符合藥典標準。

注射用水；制備工藝；設(shè)備；蒸餾

1 概述

注射用水是指符合《中國藥典》注射用水項下規(guī)定的水。注射用水為蒸餾水或去離子經(jīng)蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水。

現(xiàn)在制造注射用水的設(shè)備有很多種，結(jié)構(gòu)不盡相同，但是為了有效控制微生物污染和細菌內(nèi)毒素水平，注射用水系統(tǒng)的設(shè)計和制造有其共同點：（1）注射用水的制備、貯存和分配為防止微生物的滋生和污染，在注射用水儲罐的通氣口安裝了不脫落纖維的疏水性除菌過濾器，管路分配系統(tǒng)從傳統(tǒng)的送水管路演變?yōu)檠h(huán)管路，考慮到了管內(nèi)流速對微生物繁殖的影響，避免了流速過低、管壁粗糙或管路存在盲管等問題，雷諾數(shù)Re達到10 000形成穩(wěn)定的流速，創(chuàng)造了不利于微生物生長的環(huán)境條件；（2）注射用水儲罐和輸送管道所用材料是無毒、耐腐蝕，且適應(yīng)化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等的316L不銹鋼材質(zhì)，為耐大氣、蒸汽和水等弱介質(zhì)腐蝕的鋼，并具有不銹性；（3）采用了過熱水滅菌循環(huán)系統(tǒng)或者純蒸汽發(fā)生器制備純蒸汽對整個注射用水系統(tǒng)進行在線滅菌，同時注射用水的檢測方法和監(jiān)控手段也越來越簡便、嚴格，安裝了流量、壓力、溫度、電導(dǎo)率和總有機碳等在線檢測儀表，熱原的檢測也采用了內(nèi)毒素檢測法。

2 注射用水的制備工藝

《中國藥典》2010版規(guī)定：注射用水是使用純化水作為原料水，通過蒸餾的方法獲得。

蒸餾是通過氣液相變法和分離法來對原料水進行化學(xué)和微生物純化的工藝過程。在此工藝當中原料水被蒸發(fā)，產(chǎn)生的蒸汽從水中脫離出來，經(jīng)分離裝置后冷凝成為注射用水，而未蒸發(fā)的原料水溶解了固體、不揮發(fā)物質(zhì)和高分子雜質(zhì)經(jīng)末效排放。

在蒸餾過程中，低分子雜質(zhì)可能被夾帶在水蒸氣中，以水霧或水滴的形式被攜帶，所以需通過分離裝置來去除細小的水霧、雜質(zhì)、內(nèi)毒素等。通過蒸餾的方法至少能減少99.99%的內(nèi)毒素含量。

3 注射用水的制備設(shè)備

3.1 多效蒸餾水機

多效蒸餾水機具有節(jié)能、高效、產(chǎn)量大的特點。

3.1.1 結(jié)構(gòu)組成

多效蒸餾設(shè)備（圖1）通常由兩個或多個蒸發(fā)器、預(yù)熱器、分離裝置、兩個冷凝器、閥門、儀表和控制部分組成。一般的蒸餾系統(tǒng)有3～8效，每效包括一個蒸發(fā)器、一個分離裝置和一個預(yù)熱器。

圖1 多效蒸餾設(shè)備的結(jié)構(gòu)組成示意圖

3.1.2 蒸發(fā)器工作原理

多效蒸餾設(shè)備采用列管式熱交換“閃蒸”，使原料水生成蒸汽，同時將純蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分為分離結(jié)構(gòu)，如圖2所示。

圖2 多效蒸餾設(shè)備的分離結(jié)構(gòu)示意圖

工業(yè)蒸汽經(jīng)過一效蒸發(fā)器蒸汽入口進入到殼程，與進入蒸發(fā)器管程的原料水進行熱交換，所產(chǎn)生的凝結(jié)水通過壓力驅(qū)動和重力沉降由凝結(jié)水出口排出蒸發(fā)器。原料水經(jīng)過蒸發(fā)器上部的進水口進入，并均勻噴淋沿著列管管壁形成降液膜，與經(jīng)過殼程的蒸汽進行熱交換，產(chǎn)生的汽水混合物下沉進入分離器，在連續(xù)的壓力作用下使混合物中的蒸汽上升，上升的蒸汽與夾帶的小液滴進入分離器后，小液滴從蒸汽中分離出來聚集沉降到底部，產(chǎn)生的純蒸汽由純蒸汽出口進入下一效作為加熱源。

混合物中未蒸發(fā)的原料水與被分離下來的小液滴在兩個蒸發(fā)器間的壓差作用下進入下一效蒸發(fā)器繼續(xù)蒸發(fā)。依此類推，后面的蒸發(fā)器原理與之相同，第一效以后的蒸發(fā)器用的是前一效蒸發(fā)器產(chǎn)生的純蒸汽作為加熱源。純蒸汽在二效開始冷凝并被收集輸送到冷凝器的殼程中。末效產(chǎn)生的純蒸汽進入冷凝器殼程與進入的注射用水混合。

3.1.3 預(yù)熱器工作原理

蒸餾水機中預(yù)熱器（圖3）的加熱源是蒸汽或蒸汽凝結(jié)水，來自蒸發(fā)器的蒸汽或蒸汽凝結(jié)水進入預(yù)熱器的殼程，與經(jīng)過管程的原料水進行換熱。預(yù)熱器對原料水是逐級預(yù)熱的，經(jīng)過冷凝器的原料水溫度在80℃以上，這個溫度的原料水經(jīng)過預(yù)熱器逐級加熱直到終端達到沸點后進入蒸發(fā)器蒸發(fā)。

圖3 預(yù)熱器示意圖

3.1.4 冷凝器工作原理

冷凝器（圖4）內(nèi)部是列管多導(dǎo)程結(jié)構(gòu)，原料水經(jīng)過管程后進入預(yù)熱器，末效產(chǎn)生的純蒸汽和前面產(chǎn)生的注射用水進入殼程，與經(jīng)過管程的原料水換熱，產(chǎn)生的注射用水流過上冷凝器由底部注射用水出口進入到下冷凝器，再從注射用水總出口流入儲罐進行儲存。冷凝器的上部通常安裝一個0.22 μm的呼吸器，呼吸器可以防止停機后設(shè)備內(nèi)產(chǎn)生真空，可以防止微生物及雜質(zhì)進入冷凝器中污染設(shè)備，也可以對不凝氣體和揮發(fā)性雜質(zhì)進行排放。

圖4 冷凝器示意圖

3.2 熱壓式蒸餾水機

熱壓式蒸餾水機用于企業(yè)生產(chǎn)時相對多效蒸餾水機更節(jié)能，但設(shè)備投資較大。

3.2.1 結(jié)構(gòu)組成

熱壓式蒸餾水機（圖5）由自動進水器、蒸餾水換熱器、不凝性氣體換熱器、加熱室、蒸發(fā)室、冷凝器、蒸汽壓縮機、泵等組成。

圖5 熱壓式蒸餾水機示意圖

3.2.2 工作流程

熱壓式蒸餾水機的工作流程如圖6所示。

3.2.3 工作原理

熱壓式蒸餾水機的工作原理：去離子水→蒸餾水換熱器（預(yù)熱并將熱蒸餾水冷卻）→不凝性氣體換熱器進一步預(yù)熱→加熱室管內(nèi)→受熱沸騰→二次蒸汽→蒸發(fā)室除沫→蒸汽壓縮機壓縮→高溫高壓二次蒸汽→加熱室管內(nèi)→加熱原水至沸騰，并被冷凝成熱蒸餾水→經(jīng)不凝性氣體換熱器、蒸餾水換熱器進一步冷卻，并預(yù)熱原水。

圖6 熱壓式蒸餾水機的工作流程示意圖

3.2.4 特點

（1）熱壓式蒸餾水機的優(yōu)點是不用冷卻水，耗汽量很少，具有明顯的節(jié)能效果；（2）熱壓式蒸餾水器運轉(zhuǎn)正常后即可實現(xiàn)自動控制，產(chǎn)水量大，能滿足各種類型的制藥生產(chǎn)的需要；（3）價格較高。

4 注射用水系統(tǒng)的儲存與分配

4.1 系統(tǒng)的組成

儲存與分配系統(tǒng)由儲罐、分配泵、換熱器、過濾器、管件、閥門、儀器儀表等組成。

4.1.1 儲罐

（1）材質(zhì)應(yīng)為316L不銹鋼；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先機械拋光后電拋光；

（3）接口衛(wèi)生型快開連接，材料一致，如圖7所示；

（4）有入孔；

（5）需加熱的罐要有加熱（盤管式、夾套式）和保溫裝置；

（6）罐頂要有清洗球，并能保證每個角落被噴淋到位。

（7）帶有一個防止過壓的衛(wèi)生爆破片；

（8）較小的死水容積，具有系統(tǒng)排凈能力；

（9）安裝了不脫落纖維的疏水性除菌過濾器，如圖8所示。

4.1.2 分配泵

（1）材質(zhì)應(yīng)為316L不銹鋼；

圖7 管道快接式連接效果圖

圖8 安裝有不脫落纖維的疏水性除菌過濾器示意圖

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先機械拋光后電拋光；

（3）接口衛(wèi)生型快開連接，材料一致；

（3）接口衛(wèi)生型快開連接，材料一致；

（4）管殼式換熱器為直管設(shè)計與U型管設(shè)計，管束可拆卸，殼程為冷凍水與蒸汽，純水與注射用水走管程，板式換熱器主要有低速區(qū)或無流速區(qū)；

（5）管層設(shè)計為雙層；

（6）管殼式換熱器產(chǎn)品端要保持比較高的壓力；

（7）產(chǎn)品與換熱器需要設(shè)計有排水功能。

4.1.4 過濾器

（1）與產(chǎn)品接觸部分為316L不銹鋼材質(zhì)；（2）內(nèi)部表面粗糙度Ra≤0.4；（3）無菌0.2 μm疏水性濾芯；

（4）過濾器夾套蒸汽加熱或電加熱；

（5）衛(wèi)生連接；

（6）過濾器的尺寸要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒時迅速冷凝的最快速度。

4.1.5 管件和閥門

（1）材質(zhì)應(yīng)為316L不銹鋼；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先機械拋光后電拋光，管件拋光前后效果對比如圖9所示；

圖9 管件拋光前后效果對比圖

（4）密封面硬對硬（碳化硅/碳化硅），雙機械密封比較好，單機械密封可以接受，雙機械密封要有純水等做潤滑沖洗系統(tǒng)；

（5）泵要有底排放口。

4.1.3 換熱器

（1）材質(zhì)應(yīng)為316L不銹鋼；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先機械拋光后電拋光；

（3）接口衛(wèi)生型快開連接，材料一致；

（4）接口形式：自動焊接；

（5）管件：滿足自動焊接要求，其他與管道相同；（6）密封圈：推薦硅膠、PTFE；

（7）手動閥門：隔膜閥門焊接或卡箍；

（8）隔膜片：PTFE與EPDM雙層；

（9）閥帽（手動閥門）：聚砜手柄，有行程顯示；

（10）開關(guān)氣動頭：氣動彈簧復(fù)位帶位置顯示、行程開關(guān)、電磁閥。

4.2 焊接與要求

管件焊接后，焊縫不得有裂紋、氣孔、弧坑等缺陷。管件焊接后的效果如圖10所示。

4.3 流速與死角

在注射用水系統(tǒng)的安裝及使用過程中，為使流速符合要求，避免死角產(chǎn)生，很多相關(guān)組織都制定了相應(yīng)的技術(shù)標準和參數(shù)。

1993年，美國高純水檢查指南規(guī)定：由主管中心開始測到閥門密封點的長度L≤6倍支管直徑D。

2009年，美國機械工程師學(xué)會（ASMEBPE）定義：從主管內(nèi)壁到支管盲端或閥門密封點長度為L，支管內(nèi)徑為D，L≤2D。

2001年，國際制藥工程協(xié)會（ISPE）的水和蒸汽基準指南規(guī)定：從主管外壁到支管閥門密封點的長度L≤3倍支管直徑D。

世界衛(wèi)生組織（WHO）中建議的死角長度是1.5D或更小。管件焊接距離示意如圖11所示。

我們應(yīng)該認識到，如果不經(jīng)常沖洗或消毒，任何系統(tǒng)都可能會存在死角。常見的做法是設(shè)計循環(huán)環(huán)路，最小返回流速為0.9 m/s。

4.4 分配設(shè)計及常見方式

為保證注射用水的質(zhì)量，避免在儲存和分配過程中受到污染，目前已經(jīng)有很多種儲存和分配方式：

4.4.1 熱儲存、熱分配

圖10 管件焊接后的效果圖

熱儲存、熱分配方式是把新制的注射用水不進行降溫直接儲存和分配使用。熱儲存、熱分配系統(tǒng)示意如圖12所示。

4.4.2 熱儲存、冷卻及重新加熱

熱儲存、冷卻及重新加熱方式是在儲存及分配系統(tǒng)上安裝加熱、冷卻裝置，將注射用水加熱儲存或者冷卻分配。熱儲存、冷卻及重新加熱分配系統(tǒng)示意如圖13所示。

4.4.3 熱儲存及使用點前安裝換熱器

熱儲存及使用點前安裝換熱器方式是在儲存系統(tǒng)上安裝加熱裝置，在終端各使用點前安裝換熱器。熱儲存及使用點前安裝換熱器分配系統(tǒng)示意如圖14所示。

4.4.4 常溫儲存、臭氧消毒

常溫儲存、臭氧消毒方式是在儲存及分配系統(tǒng)上沒有安裝加熱、冷卻裝置，而在儲存及分配系統(tǒng)上安裝臭氧發(fā)生器進行儲存和分配。常溫儲存、臭氧消毒分配系統(tǒng)示意如圖15所示。

圖11 管件焊接距離示意圖

圖12 熱儲存、熱分配系統(tǒng)示意圖

圖13 熱儲存、冷卻及重新加熱分配系統(tǒng)示意圖

圖14 熱儲存及使用點前安裝換熱器分配系統(tǒng)示意圖

圖15 常溫儲存、臭氧消毒分配系統(tǒng)示意圖

4.4.5 常溫儲存及常溫回路

常溫儲存及常溫回路分配方式就是在儲存及分配系統(tǒng)上沒有安裝加熱、冷卻裝置而進行儲存和分配。常溫儲存及常溫回路分配系統(tǒng)示意如圖16所示。

5 注射用水的質(zhì)量控制

5.1 注射用水系統(tǒng)的滅菌方法

5.1.1 過熱水滅菌

過熱水滅菌采用回水換熱器對注射用水進行加熱，當進入回水換熱器的注射用水溫度達到121℃時，開始計時滅菌，時間為30 min。

5.1.2 純蒸汽滅菌

純蒸汽滅菌是利用純蒸汽發(fā)生器制備純蒸汽對整個注射用水系統(tǒng)進行滅菌，當系統(tǒng)的最冷點的溫度達到121℃時，開始計時滅菌，時間為30 min。

5.2 注射用水系統(tǒng)的滅菌設(shè)施

純蒸汽發(fā)生器如圖17所示。

5.3 在線檢測項目及儀表

5.3.1 注射用水流量

注射用水流量用流量計監(jiān)測，如圖18所示。

圖16 常溫儲存及常溫回路分配系統(tǒng)示意圖

圖17 純蒸汽發(fā)生器示意圖

圖18 流量計示意圖

5.3.2 注射用水壓力

注射用水壓力用壓力表監(jiān)測，如圖19所示。

圖19 壓力表示意圖

5.3.3 注射用水溫度

注射用水溫度由溫度顯示儀監(jiān)測，如圖20所示。

圖20 溫度顯示儀示意圖

5.3.4 注射用水電導(dǎo)率

注射用水電導(dǎo)率用電導(dǎo)率顯示儀（圖21）監(jiān)測。

圖21 電導(dǎo)率顯示儀示意圖

5.3.5 注射用水總有機碳

注射用水總有機碳用總有機碳顯示儀監(jiān)測，如圖22所示。

圖22 總有機碳顯示儀示意圖

5.4 熱原的性質(zhì)、去除與檢測

5.4.1 熱原定義

熱原是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動物體溫升高，它是由磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成。

5.4.2 熱原的來源、性質(zhì)及去除方法

熱原的來源、性質(zhì)及去除方法，如圖23所示。

5.4.3 熱原的檢查方法

5.4.3.1 家兔法檢查

靈敏度為0.001 μg/mL，試驗結(jié)果接近人體真實情況，操作繁瑣費時。

5.4.3.2 細菌內(nèi)毒素檢查法

鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素，比家兔法檢查靈敏10倍，操作簡單易行，其對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏，尚不能完全代替家兔法檢查。

鱟及細菌內(nèi)毒素檢查方法示意如圖24所示。

5.4.3.3 鱟試驗法檢測原理

鱟試驗法（圖25）是利用一種低溫海洋動物鱟的血液變形細胞溶解物（簡稱AC）等微量細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)，從而檢出微量細菌內(nèi)毒素的存在，一般認為是變形細胞中的凝固酶原經(jīng)內(nèi)毒素激活轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶。

在凝固酶的作用下，變形細胞中的凝固蛋白原轉(zhuǎn)變成凝固蛋白，凝固蛋白相互聚合形成凝膠。

圖23 熱原的來源、性質(zhì)及除去方法示意圖

圖24 鱟及細菌內(nèi)毒素檢查方法示意圖

圖25 鱟試驗法檢測原理示意圖

6 結(jié)語

本文通過對注射用水的制備工藝、制備設(shè)備、儲存和分配以及質(zhì)量控制等內(nèi)容的介紹，可以看出，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，所有上述措施都能從根本上保證注射用水的質(zhì)量符合藥典標準，為保證藥品質(zhì)量提供了可靠的保障。

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2015-06-06

李光達（1966—），男，吉林洮南人，工程師，研究方向：口服液、注射劑的研發(fā)。