直腸癌術(shù)中應(yīng)用5-氟尿嘧啶緩釋劑的臨床療效及安全性分析

吳 凱 馮許剛 朱金祥

直腸癌術(shù)中應(yīng)用5-氟尿嘧啶緩釋劑的臨床療效及安全性分析

吳 凱 馮許剛 朱金祥

目的探討直腸癌術(shù)中應(yīng)用5-氟尿嘧啶緩釋劑的臨床療效以及安全性。方法選取100例直腸癌患者，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，對(duì)比分析兩組療效。結(jié)果觀察組局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存例數(shù)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者在切口感染、盆腔積液、吻合口漏、腹腔膿腫、腹腔出血、腸梗阻等并發(fā)癥方面比較均無明顯差異(P>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者治療前ALT、AST、CR、BUN、WBC、CD3+、CD4+指標(biāo)水平無明顯差異(P>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組患者ALT、AST、CR、BUN、WBC、CD4+指標(biāo)水平也無明顯差異(P>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論直腸癌術(shù)中應(yīng)用5-氟尿嘧啶緩釋劑能夠有效提高患者的臨床療效，同時(shí)具有較高的安全性，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

直腸癌；5-氟尿嘧啶緩釋劑；療效；安全性

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1675～1677)

直腸癌是消化道常見腫瘤之一，確診時(shí)大多患者已經(jīng)處于進(jìn)展期，術(shù)后面臨著吻合口、會(huì)陰等局部復(fù)發(fā)和肝臟等器官的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，盡管直腸癌根治手術(shù)不斷提高與進(jìn)步，但直腸癌5年生存率扔較低[1]，本文主要探討直腸癌術(shù)中應(yīng)用5-氟尿嘧啶緩釋劑的臨床療效以及安全性，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年1月-2013年12月收治的100例直腸癌患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前結(jié)腸鏡病理活檢確診為直腸癌，病理分期為Dukes B、C期，②腫瘤下緣距肛緣5 cm以上，術(shù)前評(píng)估能夠完成Dixon手術(shù)，③術(shù)前檢查心、肝、腎功能正常，未接受過化療，④血小板>80×109/L，白細(xì)胞>4×109/L，⑤愿意接受本治療方案。采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組與對(duì)照組，其中觀察組53例，男性36例，女性17例，年齡45～75歲，平均(55.6±9.3)歲，病程為(10.3±3.2)周，Dukes B分期為28例，Dukes C期為25例，組織學(xué)分型為管狀腺癌34例，乳頭狀腺癌12例，黏液腺癌7例；對(duì)照組47例，男性36例，女性17例，年齡45～75歲，平均(55.6±9.3)歲，病程為(10.3±3.2)周，Dukes B分期為28例，Dukes C期為25例，組織學(xué)分型為管狀腺癌33例，乳頭狀腺癌11例，黏液腺癌3例，兩組患者在性別、年齡、病程、Dukes分期、組織學(xué)分型方面比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

按照直腸全系膜切除原則(TME)施行保留神經(jīng)功能的Dixon手術(shù)，對(duì)照組采用常規(guī)術(shù)后化療方案，觀察組在直腸癌術(shù)中局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑(中人氟安，蕪湖先聲中人藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030345)，穿刺點(diǎn)應(yīng)當(dāng)選擇亞腫瘤病灶區(qū)進(jìn)行穿刺或可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)，每個(gè)穿刺點(diǎn)給藥劑量為100 mg，總劑量為500～1 200 mg，兩個(gè)穿刺點(diǎn)間隔大致控制為3 cm，中心稀疏一些，而邊緣植入更密集一些，對(duì)無法植入的區(qū)域，可以撒藥物于手術(shù)視野，同時(shí)表面擦用生物蛋白膠固定，術(shù)中應(yīng)當(dāng)注意植入5-氟尿嘧啶緩釋劑應(yīng)當(dāng)距離吻合口4 cm以上，避免藥物對(duì)吻合口產(chǎn)生影響，穿刺點(diǎn)應(yīng)當(dāng)避免重要血管。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后隨訪患者2年，隨訪觀察患者局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存情況，觀察兩組患者治療后并發(fā)癥情況包括切口感染、盆腔積液、吻合口漏、腹腔膿腫、腹腔出血、腸梗阻[2]，同時(shí)監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后肝功能、腎功能、血常規(guī)、免疫細(xì)胞的指標(biāo)變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對(duì)比

觀察組局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存例數(shù)均明顯多于對(duì)照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體結(jié)果見表1。

表1 兩組療效對(duì)比/例

2.2 兩組并發(fā)癥情況對(duì)比

兩組患者在切口感染、盆腔積液、吻合口漏、腹腔膿腫、腹腔出血、腸梗阻方面均無明顯差異(P>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組患者治療后并發(fā)癥對(duì)比/例

2.3 兩組不良反應(yīng)觀察

兩組患者治療前ALT、AST、CR、BUN、WBC、CD3+、CD4+水平比較無明顯差異(P>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組患者ALT、AST、CR、BUN、WBC、CD4+水平比較也無明顯差異(P>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

3 討論

直腸癌是臨床中常見的消化道惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐年升高，目前手術(shù)治療是治療直腸癌的唯一手段，但是直腸癌5年生存率仍然不高，其中有兩大重要因素包括腫瘤細(xì)胞脫落種植和微小轉(zhuǎn)移灶的殘留[3]，手術(shù)界限以外的盆腔、淋巴道血管等存在的微小癌灶或癌細(xì)胞以及系膜破裂或殘留是手術(shù)中的盲區(qū)，也是腫瘤細(xì)胞脫落種植和微小轉(zhuǎn)移灶的殘留的可能原因[4]，據(jù)研究報(bào)道腹腔殘留的癌細(xì)胞在體內(nèi)短時(shí)間內(nèi)發(fā)生動(dòng)力學(xué)改變[5]，分裂繁殖速度增快，根據(jù)研究體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞是由非增殖狀態(tài)的G0期進(jìn)入增殖狀態(tài)的細(xì)胞周期，這一生物過程主要開始于術(shù)后24 h，在2～3 d達(dá)到頂峰，此階段是對(duì)化療藥物最敏感的時(shí)期[6]。此時(shí)及時(shí)給予化學(xué)藥物治療能發(fā)揮最佳療效。采用腹腔化療方法能使得腹腔內(nèi)容物接觸到的藥物濃度大大提高。

5-FU主要是S期特異性的抗腫瘤藥物，在體內(nèi)酶的作用催化下可以形成5-氟尿嘧啶脫氧核苷(5-FUdR)，進(jìn)一步催化形成具有活性的5-FUDRP(5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸)[7]，脫氧胸甘酸合成酶可以催化脫氧尿苷酸(dUmP)，dUmP經(jīng)過甲基化后可以轉(zhuǎn)化為DTMP(脫氧胸苷酸)，是DNA合成的重要步驟，而5-FUDRP(5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸)可以與脫氧胸甘酸合成酶的活性中心結(jié)合，從而對(duì)該酶活性產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制作用[8]。5-FU的代謝產(chǎn)物三磷酸氟尿嘧啶核苷能夠以為代謝物干擾RNA合成及蛋白質(zhì)合成。術(shù)中植入5-FU(5-氟尿嘧啶)緩釋劑是采用氟尿嘧啶為輔料制作成微囊，再與其他的藥物輔料制作成植入劑顆粒，采用這種方式主要是改變其釋放方式，采用高分子骨架以及膜層技術(shù)來控制釋放氟尿嘧啶[9]，當(dāng)其植入體內(nèi)后，組織液滲入緩釋劑，在為微囊之間的藥物以較快速度釋放，在植藥區(qū)域形成一個(gè)沖擊濃度，有利于腫瘤內(nèi)藥物的集聚，從而增加藥物對(duì)癌細(xì)胞的毒素作用，微囊內(nèi)的藥物溶解，通過滲透-擴(kuò)散機(jī)制向膜外擴(kuò)散，其釋放藥物的時(shí)間可由膜層數(shù)量來控制，因此可以長期穩(wěn)定的控制5-FU的釋放，而常規(guī)靜脈全身化療難以達(dá)到此濃度[10]，從本文的研究結(jié)果中可以觀察到觀察組局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存例數(shù)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用膜層技術(shù)以及高分子骨架控制氟尿嘧啶釋放，具有靶點(diǎn)性與緩釋的雙重特征，具有作用時(shí)間長，能有效殺死癌細(xì)胞。由于中人氟安在腫瘤內(nèi)代謝，不經(jīng)過肝臟的分解，從而進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量少，對(duì)人的正常組織損傷亦較小，能夠有效控制其毒素作用，從本研究結(jié)果中可以觀察到兩組患者在切口感染、盆腔積液、吻合口漏、腹腔膿腫、腹腔出血、腸梗阻以上并發(fā)癥上均無明顯差異(P>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用術(shù)中植入5-FU緩釋劑不會(huì)增加手術(shù)的并發(fā)癥，從安全性研究中可以觀察到兩組患者治療前在ALT、AST、CR、BUN、WBC、CD3+、CD4+指標(biāo)上無明顯差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義治療后兩組患者在ALT、AST、CR、BUN、WBC、CD4+指標(biāo)上無明顯差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功、骨髓抑制等不良反應(yīng)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

綜上所訴：術(shù)中應(yīng)用5-FU緩釋劑能夠具有大劑量、高濃度化療藥物沖擊作用，減少患者局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提高了患者的生存率，同時(shí)具有較高的安全性，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

[1] 戴 凌，田小林.進(jìn)展期直腸癌術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑的療效觀察〔J〕.中國綜合臨床，2011，27(4)：430-433.

[2] Punt CJ.New options and old dilemmas in the treatment of patients with advanced colorectal cancer〔J〕.Ann Oncol，2004，15(10)：1453-1459.

[3] 李沛雨.直腸癌病人術(shù)中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的安全性及療效研究〔J〕.外科理論與實(shí)踐，2009，14(1)：52-54.

[4] 李昌立.氟尿嘧啶植入劑用于消化道惡性腫瘤手術(shù)患者效果觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2012，52(35)：59-60.

[5] Yan TD，Stuart OA，Yoo D.Perioperative intraperitoneal c- hemotherapy for peritoneal surface malignancy〔J〕.Journal of Traditional Medicines，2006，4(2)：17.

[6] Li M，Liu W，Zhu YF.Correlation of COX -2 and K-ras expression to clinical outcome in gastric cancer〔J〕.Acta Oncologica，2006，45(8)：1115.

[7] Sebag-Montefiore D，Stephens RJ，Steele R.Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer(MRC CR07 and NCIC-CTG C016)：a multicentre.randomised trial〔J〕.The Lancet，2009，1567(9666)：811-820.

[8] 周皎琳，邱輝忠.直腸癌新輔助放化療〔J〕.中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版)，2009，11(1)：59-62.

[9] 吳崇杰，余 雄，萬焱華.術(shù)中局部植入氟尿嘧啶緩釋劑對(duì)結(jié)直腸癌化療的安全性研究〔J〕.海南醫(yī)學(xué)，2010，21(12)：76-77.

[10] 劉華頂，王世亮，武四化，等.術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶治療大腸癌的臨床研究〔J〕.腹部外科，2005，18(3)：175-176.

(編輯：吳小紅)

Clinical Eficacy and Safety of 5-fluorouracil Sustained Release Agent for Rectal Cancer Surgery

WUKai，F(xiàn)ENGXugang，ZHUJinxiang.

Objective To investigate the the clinical efficacy and safety of 5-fluorouracil sustained release agent in colorectal cancer surgery.Methods 100 cases of colorectal cancer patients were randomly divided into the observation group and the control group，comparative analysis of efficacy of the 2 groups were conducted.Results The local recurrence，distant metastasis，and survival number in the observation group were significantly higher than those of the control group(P<0.05)，the difference was statistically significant； there had no significant difference in wound infection，pelvic effusion，anastomotic leak，intra-abdominal abscess，abdominal bleeding，intestinal obstruction between the 2 groups(P>0.05)，the difference was not statistically significant；there had no significant difference in ALT，AST，CR，BUN，WBC，CD3+，CD4+index levels before and after treatment between the 2 groups (P>0.05)， the difference was not statistical significant.Conclusion 5-fluorouracil sustained release agent in colorectal cancer surgery can effectively improve clinical efficacy，and it has high security，it is worthy of clinical application.

Colorectal cancer；5-fluorouracil sustained release agent；Efficacy；Safety

710061 陜西省腫瘤醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.027

R735.3+<7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A class="emphasis_bold">7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1001-5930(2015)11-1675-037 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

1001-5930(2015)11-1675-03

A 文章編號(hào)：1001-5930(2015)11-1675-03

2015-03-11

2015-09-28)

ShangxiTumorHospital，Xi’an，710061