發(fā)熱伴血小板減少綜合征多臟器損傷的臨床研究

張文麗，宋蕊，沈毅，趙永祥，于曉莉，郭黎娜，田地，付小康，張蔚，管小慶，陳志海

·臨床研究·

發(fā)熱伴血小板減少綜合征多臟器損傷的臨床研究

張文麗，宋蕊，沈毅，趙永祥，于曉莉，郭黎娜，田地，付小康，張蔚，管小慶，陳志海

目的探討發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe feverwith thrombocytopenia syndrome,SFTS）多臟器損傷的特點及發(fā)生規(guī)律。方法收集68例SFTS的臨床和實驗室資料，對肝臟、心臟、血液系統(tǒng)、腎臟、腦等臟器損傷的癥狀和體征、生化指標進行動態(tài)分析。結果肝損傷發(fā)生率為97.06%（66/68）。早期、極期和恢復期ALT四分位數分別為76.6（44.1，126.0）、131.1（73.0，219.5）、120.6（74.3，199.0）U/L，AST四分位數分別為164.6（92.3，283.6）、249.5（107.5，426.0）、101.3（49.0，188.0）U/L。心肌酶變化以LDH和α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）升高為主，早期、極期和恢復期LDH四分位數分別為677.5（389.0，1 412.5）、922.0（618.0，1 804.5）、470.0（306.0，733.0）U/L，α-HBDH四分位數分別為398.5（196.3，662.3）、584.0（372.5，895.0）、317.0（226.0，478.0）U/L，肌酸激酶同工酶基本正常。WBC降低、PLT減少發(fā)生率分別為67.65%和100%。早期、極期和恢復期WBC四分位數分別為2.56（1.00，6.40）、3.14（1.93，7.16）、4.22（3.11，6.34）×109/L，PLT四分位數分別為40.7（23.3，53.3）、40.0（25.2，51.3）、123.0（58.0，218.8）×109/L。27例尿潛血陽性，45例尿蛋白陽性，但腎功能指標肌酐和尿素氮無明顯異常。11例意識狀態(tài)改變，5例病理反射陽性。4例（5.88%）死亡，均死于多臟器功能衰竭。結論肝臟、心臟、腎臟、血液等器官系統(tǒng)損傷是SFTS的重要臨床特征，在該病早期即出現(xiàn)損傷并持續(xù)加重，極期損傷最重，多數患者可逐漸恢復正常，少數患者可死于多臟器功能衰竭。

血小板減少；發(fā)熱；布尼亞病毒科感染；多器官功能衰竭

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS）是由一種新型布尼亞病毒感染引起的自然疫源性疾病[1]。該病于2009年首次在我國中部農村地區(qū)發(fā)現(xiàn)，目前河南、湖北、安徽、山東等12個省有該病流行[1-4]，韓國和日本也有少數病例報道[5-6]。SFTS起病急，病情兇險，重癥病例常因多器官功能衰竭死亡，病死率為10%～30%[1，7]。目前關于SFTS多臟器損傷的研究較少[8-9]。本課題組收集68例SFTS確診病例資料，對其多臟器損傷動態(tài)變化規(guī)律進行總結分析。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 病例資料選擇2011年7月—2014年7月遼寧省丹東市傳染病醫(yī)院收治入院的68例SFTS確診患者。

1.1.2 入組標準根據中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》[10]，符合以下條件者入組。臨床表現(xiàn)方面：①急性發(fā)熱，體溫＞37.5℃；②PLT降低，＜100×109/L，和（或）伴有出血表現(xiàn)；③一般臨床表現(xiàn)包括頭痛、肌肉關節(jié)痛、食欲不振，部分患者有腹痛、腹瀉、咽痛等；④蜱接觸或叮咬史，或同類患者接觸史。實驗室診斷方面：①血清特異性IgG抗體滴度4倍變化，或單份血清抗體（IgM或IgG）滴度≥1∶320；②RT-PCR檢測特異基因核酸陽性。

1.1.3 病程分期根據既往研究結果，將病程分為3期，即早期（病程≤5 d）、極期（病程6～10 d）、恢復期（病程≥11 d）[11]。

1.2 數據收集對人口統(tǒng)計學數據、藥物/治療史、臨床癥狀和體征、實驗室檢測數據等資料進行收集。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。資料呈非正態(tài)分布，用四分位數表示［M（P25,P75）］。每個指標值在不同病期比較用隨機區(qū)組設計資料的Friedman秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 流行病學特點SFTS確診患者共68例。10.29%（7/68）的患者有蜱叮咬史，2.94%（2/68）的患者有同類患者接觸史。75.00%（51/68）的患者居住在丘陵地貌農村地區(qū)。發(fā)病月份主要在6—9月。發(fā)病年齡30～86歲，40歲以上患者占95.59%（65/ 68），其中40～60歲者占55.88%（38/68）。男女比例為1.9∶1。5.88%（4/68）的患者死亡。

2.2 多臟器損傷

2.2.1 肝損傷肝損傷發(fā)生率為97.06%（66/68）。疾病早期、極期和恢復期肝功能主要指標ALT、AST、TBIL和GGT四分位數見表1。ALT和AST在各期均高于正常值，但ALT在各期的差異無統(tǒng)計學意義；AST在極期達到最高值，為249.5U/L，明顯高于早期和恢復期（P＜0.05）；TBIL各期均在正常值范圍；GGT在極期和恢復期均高于正常值，但在各期的差異無統(tǒng)計學意義。

患者表現(xiàn)出的肝損傷相關癥狀和體征包括食欲不振（67例，98.53%）、惡心嘔吐（56例，82.35%）、肝脾大（6例，8.82%）和黃疸（2例，2.94%）。

表1 患者不同病期肝臟指標變化［M(P25，P75)，n=66］Table 1 Changes of liver indicators of the patients at different disease stages[M(P25，P75),n=66]

2.2.2 心肌損傷心肌損傷發(fā)生率為95.38%（62/ 65）。疾病早期、極期和恢復期心功能主要指標LDH、CK、肌酸激酶同工酶（CKMB）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）和B型腦鈉肽前體（BNP）四分位數見表2。LDH和α-HBDH各期均高于正常值；α-HBDH在極期達到最高值（584.0 U/L），明顯高于早期和恢復期。CK在早期和極期高于正常值，在極期與恢復期的差異有統(tǒng)計學意義。CKMB和BNP各期均在正常范圍；CKMB在極期與恢復期的差異有統(tǒng)計學意義。

表2 患者不同病期心肌酶變化［M(P25，P75)，n=62］Table 2 Changes ofm yocardial enzymes of the patients at different disease stages[M(P25，P75),n=62]

患者表現(xiàn)出的心臟損傷相關癥狀和體征包括胸悶（24例，35.29%）、心慌（17例，25.00%）和雙下肢浮腫（3例，4.41%）。

2.2.3 血液及凝血系統(tǒng)損傷血液系統(tǒng)異常率為100%。患者WBC降低率為67.65%（46/68），PLT減少率為100%（68/68）。疾病早期、極期和恢復期WBC計數、PLT、活化部分凝血活酶時間（APTT）和凝血酶時間（TT）四分位數見表3。WBC和PLT在早期和極期均低于正常值，其中PLT在極期低于恢復期，差異有統(tǒng)計學意義。APTT在早期和極期均高于正常值。TT各期均高于正常值，各期差異無統(tǒng)計學意義。

表3 患者不同病期血常規(guī)及凝血指標變化［M(P25，P75)，n=68］Table 3 Changes of routine blood test and blood coagulation indicators of the patients at different disease stages[M(P25，P75),n=46]

患者表現(xiàn)出的凝血系統(tǒng)損傷的相關癥狀和體征包括充血潮紅（31例，45.59%）、瘀點瘀斑（23例，33.82%）和黑便（10例，14.71%）。

2.2.4 呼吸、消化、泌尿及中樞神經系統(tǒng)癥狀和體征病程中，呼吸系統(tǒng)癥狀和體征有咳嗽（38例，55.88%）、咯痰（37例，54.41%）、呼吸音粗（33例，48.53%）和干濕啰音（12例，17.65%）。消化系統(tǒng)癥狀和體征有腹痛（37例，54.41%）、腹部壓痛（28例，41.18%）、腹瀉（25例，36.76%）、腸鳴音亢進（8例，11.76%）和腸鳴音減弱（2例，2.94%）。泌尿系統(tǒng)癥狀和體征有尿蛋白陽性（45例，66.18%）、尿沉渣鏡檢可見WBC（33例，48.53%）、雙腎區(qū)叩痛陽性（28例，41.18%）、尿潛血陽性（27例，39.71%）和少尿（21例，30.88%）。神經系統(tǒng)癥狀和體征有頭痛（46例，67.65%）、精神神經改變（14例，20.59%）、意識狀態(tài)改變（11例，16.18%）和病理反射陽性（5例，7.35%）。

2.3 治療及轉歸給予所有患者對癥支持治療，維持水電解質平衡，保證能量供應。有64.71%（44/68）的患者曾接受利巴韋林治療，76.47%（52/68）的患者曾接受抗生素治療。94.12%（64/68）的患者預后良好，無后遺癥；5.88%（4/68）的患者死于肝臟、心臟、腦等多個臟器功能衰竭。

3 討論

丹東市位于遼寧省東南部，與朝鮮隔江相望，屬于丘陵地帶，生態(tài)環(huán)境極佳，林木茂盛，既往曾有萊姆病等蜱傳疾病的報道[12]。本研究對象中，75%居住在丘陵地貌農村地區(qū)，發(fā)病季節(jié)主要在6—9月，屬于蜱生長繁殖活躍的地區(qū)和季節(jié)。目前有SFTS合并肝損傷、心肌損傷及其他系統(tǒng)損傷的報道[9，13-14]，但沒有對多臟器損傷進行動態(tài)變化規(guī)律的總結、分析，我們的研究正是針對這方面的探索。

3.1 肝損傷與此前研究相同，SFTS合并肝損傷最常見[9]。同時本研究發(fā)現(xiàn)，ALT和AST在發(fā)病早期即有顯著升高，極期ALT、AST和GGT可增高10倍以上，肝損傷嚴重；ALB明顯降低，TBIL一般不高。有文獻報道，該病可迅速進展并出現(xiàn)肝衰竭[1，7]，本研究未發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者。

3.2 心肌損傷SFTS合并心肌損傷較常見。主要表現(xiàn)為LDH和α-HBDH快速升高，CK和CKMB升高，但BNP無明顯異常。心肌損傷多為一過性，恢復期迅速降至正常。如果有心血管基礎病，尤其是中老年患者，應警惕心功能衰竭的發(fā)生[1，5-6]。

3.3 血液及凝血系統(tǒng)損傷PLT減少是本病的特征性改變，在病程的早期和極期，所有患者的PLT均減少，且下降程度大。發(fā)病早期和極期APTT和TT延遲，恢復期正常，凝血酶原時間、纖維蛋白定量、國際標準化比值等基本正常，因此，凝血系統(tǒng)損傷相對較輕。

3.4 呼吸、消化、泌尿及中樞神經系統(tǒng)損傷本研究發(fā)現(xiàn)，SFTS患者還可出現(xiàn)呼吸、消化、泌尿及中樞神經系統(tǒng)損傷。動物實驗亦表明，SFTS容易引起肺、腎、腦等多臟器炎癥[12]。本研究中，多數患者腎功能正常，但尿蛋白、尿潛血和尿白細胞陽性率均較高，提示腎損傷也是SFTS的重要表現(xiàn)，但損傷程度較輕。SFTS臨床癥狀與傳統(tǒng)的腎綜合征出血熱相似，腎損傷較輕，可能與腎臟炎癥反應導致腎小球濾過膜通透性增加有關[15]。而腎綜合征出血熱往往有明顯的腎損傷，尿素氮和肌酐顯著高于正常水平[16]。這是SFTS與腎綜合征出血熱的主要臨床鑒別點。

總之，SFTS可并發(fā)多臟器損傷，臨床表現(xiàn)多樣，輕重不一，癥狀不典型。在SFTS高發(fā)地區(qū)，4—9月出現(xiàn)發(fā)熱伴多臟器損傷的患者，尤其是以肝損傷和心肌損傷為主，實驗室檢測WBC和PLT減少的患者，應考慮為本病。

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（2015-04-27收稿2015-06-20修回）

（責任編委曲芬本文編輯王姝）

M ultiple organ injury of severe fever w ith thrombocytopenia syndrome

ZHANGWen-li,SONG Rui,SHEN Yi,ZHAO Yong-xiang,YU Xiao-li,GUO Li-na,TIAN Di, FU Xiao-kang,ZHANGWei,GUAN Xiao-qing,CHEN Zhi-hai*
Peking University Ditan Teaching Hospital,Beijing 100015,China
*Corresponding author,E-mail:chenzhihai0001@126.com

Objective To investigate the characteristicsand regularity of developmentofmultiple organ injury in patientswith severe feverwith thrombocytopenia syndrome(SFTS).Methods Clinicaland laboratory data of68 SFTSpatientswere collected.Signs, symptoms and biochemical indicators of the liver injury,heart injury,blood system injury,kidney injury,brain injury and other organ injury were dynamically analyzed.Results Liver injury was found in 66 SFTS patients(97.06%).In the early,critical and recovery stagesof SFTS,the quartiles of ALTwere 76.6(44.1,126.0)U/L,131.1(73.0,219.5)U/L and 120.6(74.3,199.0)U/L,respectively;the quartilesof ASTwere 164.6(92.3,283.6)U/L,249.5(107.5,426.0)U/L and 101.3(49.0,188.0)U/L,respectively.Compared with other myocardial enzyme indicators,LDH andα-HBDH increased more obviously.In the early,critical and recovery stages of SFTS,the quartilesof LDH were 677.5(389.0,1 412.5)U/L,922.0(618.0,1 804.5)U/L and 470.0(306.0,733.0)U/L,respectively;the quartiles ofα-HBDH were 398.5(196.3,662.3)U/L,584.0(372.5,895.0)U/L and 317.0(226.0,478.0)U/L,respectively.CKMB basically remained normal.WBC and PLT decreased in 67.65%and 100%of the patients,respectively.In the early,criticaland recovery stages of SFTS,the quartilesofWBCwere 2.56(1.00,6.40)×109/L,3.14(1.93,7.16)×109/L and 4.22(3.11,6.34)×109/L,respectively;the quartilesof PLTwere 40.7(23.3,53.3)×109/L,40.0(25.2,51.3)×109/Land 123.0(58.0,218.8)×109/L,respectively.Twenty-seven patients had positive tests for urinary occultblood,and 45 patients for urinary protein.But creatinine and urea nitrogen of themost patients remained normal.Eleven patients had abnormal consciousness,and 5 patients had pathological reflex.Four patients(5.88%)died,with multiple organ failure as the cause of death.Conclusions The injuries to liver,heart,kidney,blood system and other organs are the important clinical features of SFTS.The injury begins at the early stage of the disease,becomes themost severe in the critical stage, alleviatesand recoversgradually in the recovery stage.A smallnumberofpatientsdieofmultiple organ failure.

thrombocytopenia;fever;Bunyaviridae infections;multiple organ failure

R558.2

A

1007-8134(2015)04-0234-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.012

感染病科國家臨床重點專科建設項目（2209-25-58）；首都醫(yī)科大學重大傳染病協(xié)同創(chuàng)新中心項目（3500-115215-李興旺）

100015，北京大學地壇醫(yī)院教學醫(yī)院（張文麗、管小慶、陳志海）；100015，首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院感染中心（宋蕊、田地、付小康、張蔚、陳志海）；118000，丹東市傳染病醫(yī)院感染科（沈毅、趙永祥、郭黎娜），檢驗科（于曉莉）（張文麗、宋蕊為并列第一作者）

陳志海，E-mail:chenzhihai0001@126.com