替比夫定與拉米夫定阻斷中國HBV母嬰傳播效應(yīng)及安全性Meta分析

王麗，張艷瓊，王宇明，何云

替比夫定與拉米夫定阻斷中國HBV母嬰傳播效應(yīng)及安全性Meta分析

王麗，張艷瓊，王宇明，何云

目的評估孕婦在妊娠中晚期應(yīng)用替比夫定（LdT）和拉米夫定（LAM）阻斷HBV母嬰傳播的臨床療效及安全性。方法檢索經(jīng)LdT和LAM治療后阻斷HBV母嬰傳播的臨床文獻(xiàn)，并應(yīng)用RevMan 5.2軟件對HBV感染孕婦血清HBV DNA水平以及嬰兒血清中HBsAg和HBVDNA陽性率進(jìn)行合并性分析。結(jié)果共納入11篇文獻(xiàn)，其中LdT組926例，LAM組425例，對照組1056例。孕婦分娩前，LdT組和LAM組HBVDNA水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義［LdT組vs對照組：SMD=-4.22，95%CI（-4.39，-4.05），P＜0.05；LAM組vs對照組：MD=-4.18，95%CI（-4.52，-3.85），P＜0.05］。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)LdT組HBV DNA下降更加明顯，且病毒學(xué)應(yīng)答高［LdT組vs LAM組：SMD=-0.61，95%CI（-0.77，-0.46），P＜0.000 01；RR=1.58，95%CI（1.19，2.08），P＜0.001］。隨訪6～12月齡嬰兒，LdT組和LAM組嬰兒血清中HBsAg和HBV DNA陽性率顯著低于對照組［LdT組vs對照組：RR=0.05，95%CI（0.02，0.14），P＜0.000 01；RR=0.04，95%CI（0.01，0.14），P＜0.000 01。LAM組vs對照組：RR=0.21，95%CI（0.11，0.40），P＜0.000 01；RR=0.22，95%CI（0.11，0.43），P＜0.000 1］。進(jìn)一步分析，LdT組在阻斷HBV母嬰傳播的效應(yīng)中與LAM組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［LdT組vs LAM組：RR=0.36，95%CI（0.04，3.32），P=0.36］。結(jié)論妊娠中晚期孕婦經(jīng)LdT或LAM抗病毒治療后，血清中HBV DNA水平均下降，LdT組HBV DNA水平下降更加明顯，且LdT和LAM阻斷HBV母嬰傳播的效應(yīng)無明顯差異。

乙型肝炎病毒；母體胎兒間交換；拉米夫定；治療學(xué)

HBV感染呈全球性流行，約有20億人曾感染過HBV，其中3億～4億發(fā)展為慢性HBV感染[1]。我國屬于HBV感染高流行區(qū)，2006年流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國1～59歲人群中HBsAg攜帶者占7.18%，約9300萬為慢性感染，其中約2000萬為慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者[2]。CHB患者中約50%通過母嬰傳播感染HBV，阻斷母嬰傳播是預(yù)防HBV感染最有效和最關(guān)鍵的途徑，新生兒肌內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin,HBIG）和乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫被認(rèn)為是阻斷母嬰傳播有效途徑，但仍有5%～10%新生兒感染HBV[3-4]。由于孕婦血清中HBV DNA高水平，尤其達(dá)到106～108IU/ml時可導(dǎo)致胎盤絨毛膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中出現(xiàn)HBV[5-6]，引發(fā)宮內(nèi)感染，因此降低孕婦血清中HBV DNA水平是關(guān)鍵。當(dāng)前，大量研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）能有效阻斷HBV母嬰傳播，但在阻斷母嬰傳播的效應(yīng)性及安全性上是否有差異缺乏循證學(xué)依據(jù)。本研究旨在通過Meta分析，綜合性評價二者阻斷母嬰傳播的效應(yīng)性及安全性，為阻斷HBV母嬰傳播提供更準(zhǔn)確和可靠的依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)收集通過檢索PubMed、EMBASE、MEDLINE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，主要檢索關(guān)鍵詞為HBV、LdT、LAM、垂直傳播、圍生期傳播、宮內(nèi)感染和母嬰傳播等，截止時間為2014年10月，納入對象為國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床研究。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①前瞻性隨機(jī)對照或非隨機(jī)對照研究；②試驗組和對照組均為CHB孕婦，在妊娠期間血清HBVDNA水平高達(dá)106IU/ml；③試驗組服用LdT（600 mg/次，1次/d）或LAM（100 mg/次，1次/d），對照組未使用任何抗病毒藥物；④所有嬰兒均給予主動和被動聯(lián)合免疫，即注射乙型肝炎疫苗（0、1、6方案）和HBIG；⑤各獨立研究均包含LdT或LAM組與對照組例數(shù)以及2組各觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)；⑥效應(yīng)指標(biāo)，包括孕婦血清HBV DNA水平以及嬰兒血清HBsAg和HBV DNA陽性率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原始數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)；②孕婦HBV感染診斷不明確的文獻(xiàn)；③孕婦妊娠期使用其他藥物，如免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物或皮質(zhì)激素等；④無對照組臨床分析文獻(xiàn)；⑤孕婦合并其他感染。

1.3 納入試驗質(zhì)量評價采用Jadad質(zhì)量評分法，按是否進(jìn)行隨機(jī)分組、是否實施盲法、是否描述退出或失訪人數(shù)及原因進(jìn)行質(zhì)量評價。RCTs分為l～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。

1.4 資料提取和分析從文獻(xiàn)中主要提取第一作者、發(fā)表時間、受試組臨床特征（病例數(shù)、孕婦平均年齡、基線HBVDNA水平及分娩前HBVDNA水平）、研究設(shè)計方法、孕婦用藥時間和劑量，以及6～12月齡嬰兒血清HBsAg和HBV DNA陽性率及不良事件等。當(dāng)遇分歧時，通過討論解決。主要對嬰兒血清HBsAg和HBV DNA陽性率進(jìn)行合并分析，其次對孕婦分娩前血清中HBV DNA水平進(jìn)行合并分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane Library專用軟件RevMan 5.2版進(jìn)行Meta分析，其中計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或均數(shù)差（MD）及其95%CI為衡量效應(yīng)尺度的指標(biāo)；分類資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%CI作為衡量效應(yīng)尺度的指標(biāo)；當(dāng)合并統(tǒng)計后，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各研究間異質(zhì)性檢驗使用I2檢驗，當(dāng)P＜0.10或I2＞50%時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行合并分析，反之采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況本Meta分析從不同數(shù)據(jù)庫共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)261篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除238篇，剩余23篇納入本研究。通過全文閱讀，發(fā)現(xiàn)6篇為綜述或Meta分析，3篇無對照組，3篇數(shù)據(jù)不全，最后共納入11篇文獻(xiàn)（表1）。LdT組926例，LAM組425例，對照組1056例。

表1 M eta分析納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Characteristics of the literatures included in the meta-analysis

2.2 孕婦分娩前血清HBV DNA水平比較7篇文獻(xiàn)報道了LdT組和對照組孕婦分娩前血清HBV DNA水平，6篇報道了LAM組和對照組孕婦分娩前血清HBV DNA水平，經(jīng)χ2和I2檢驗發(fā)現(xiàn)各文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性（χ2=73.73，P＜0.1，I2=92%；χ2=16.63，P=0.005；I2=70%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并性統(tǒng)計分析，證實經(jīng)LdT或LAM治療后孕婦血清HBV DNA水平明顯降低，有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-4.21，95%CI（-4.87，-3.56），P＜0.000 01；MD=-4.18，95%CI（-4.52，-3.85）；P＜0.000 01］（圖1～2）。

4篇文獻(xiàn)報道LdT組和LAM組孕婦分娩前HBV DNA水平，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行SMD合并分析，發(fā)現(xiàn)LdT組HBV DNA水平下降更加明顯，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-0.61，95%CI（-0.77，-0.46），P＜0.000 01］（圖3）。其中2篇統(tǒng)計孕婦經(jīng)抗病毒治療后的病毒學(xué)應(yīng)答，LdT組為36.29%（180/496），LAM組為22.49%（47/209），經(jīng)RR合并分析發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.58，95%CI（1.19，2.08）；P=0.001］。

2.3 6～12月齡嬰兒血清HBsAg、HBV DNA陽性率及抗HBs陽性率7篇文獻(xiàn)報道了LdT組和對照組血清HBsAg陽性率，4篇報道了LdT組和對照組HBV DNA陽性率，采用固定效應(yīng)模型RR進(jìn)行合并分析（χ2=1.30，P=0.97，I2=0%；χ2=0.77，P=0.86，I2= 0%），LdT組嬰兒血清HBsAg和HBV DNA陽性率均為0%，而對照組HBsAg和HBV DNA陽性率分別為7.18%（52/724）和10.48%（33/315），差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.05，95%CI（0.02，0.14），P＜0.000 01；RR=0.04，95%CI（0.01，0.14），P＜0.000 01］（圖4～5）。LdT能有效阻斷HBV母嬰傳播，且嬰兒血清抗HBs陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR= 1.11，95%CI（1.06，1.17），P＜0.000 01］，分別為95.12%（487/512）和84.27%（284/337）。

圖1 經(jīng)LdT治療后孕婦分娩前血清HBV DNA水平與對照組比較森林圖Figure 1 Com parison of serum HBV DNA levels prior to delivery between LdT group and the control group

圖2 經(jīng)LAM治療后孕婦分娩前血清HBV DNA水平與對照組比較森林圖Figure 2 Com parison of serum HBV DNA levels prior to delivery between LAM group and the control group

圖3 經(jīng)LdT和LAM治療后孕婦分娩前血清HBV DNA水平比較森林圖Figure 3 Comparison of serum HBV DNA levels prior to delivery between LdT group and LAM group

6篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了LAM組和對照組嬰兒血清HBsAg陽性率，4篇統(tǒng)計了LAM組和對照組HBV DNA陽性率。采用固定效應(yīng)模型RR進(jìn)行合并分析（χ2=4.6，P=0.47，I2=0%；χ2=4.48，P=0.21，I2=33%），2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.21，95%CI（0.11，0.40），P＜0.000 01；RR=0.22，95%CI（0.11，0.43），P＜0.000 1］（圖6～7）。HBsAg陽性率分別為2.14%（9/420）和7.89%（50/634），HBV DNA陽性率為1.96%（7/358）和7.1%（41/577）。LAM能有效阻斷HBV母嬰傳播，且嬰兒血清抗HBs陽性率分別為77.27%（85/110）和56.57%（56/99），差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.36，95%CI（1.12，1.67），P=0.002］。

圖4 孕婦經(jīng)LdT治療后所生的6～12月齡嬰兒血清HBsAg陽性率與對照組比較森林圖Figure 4 Com parison of serum HBsAg positive rates of 6-12-month-old infants between LdT group and the control group

圖5 孕婦經(jīng)LdT治療后所生的6～12月齡嬰兒血清HBV DNA陽性率與對照組比較森林圖Figure 5 Comparison of serum HBV DNA positive rates of 6-12-month-old infants between LdT group and the control group

圖6 孕婦經(jīng)LAM治療后所生的6～12月齡嬰兒血清HBsAg陽性率與對照組比較森林圖Figure 6 Comparison of serum HBsAg positive rates of 6-12-month-old infants between LAM group and the control group

圖7 孕婦經(jīng)LAM治療后所生的6～12月齡嬰兒血清HBV DNA陽性率與對照組比較森林圖Figure 7 Comparison of serum HBV DNA positive rates of 6-12-month-old infants between LAM group and the control group

4篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了LdT組和LAM組嬰兒血清HBsAg陽性率，采用固定效應(yīng)模型RR進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.36，95% CI（0.04，3.32），P=0.36］（圖8），血清HBsAg陽性率分別為0%（0/548）和0.75%（2/267），提示LdT和 LAM阻斷HBV母嬰傳播效應(yīng)無明顯差異，但是2組間嬰兒血清抗HBs有統(tǒng)計學(xué)差異［RR=1.36，95% CI（1.03，1.8），P=0.03］，抗HBs陽性率分別為74.2%（46/62）和54.4%（31/57）。

2.4 安全性評價7篇文獻(xiàn)報道嬰兒不良事件，其中2篇報道嬰兒發(fā)生肺炎[8-9]，LdT組9例，對照組6例。2篇報道LdT組孕婦血清中CK升高[10，14]。3篇提到嬰兒先天性畸形[7，10]，其中LdT組發(fā)現(xiàn)2例嬰兒唇腭裂；對照組4例發(fā)生不良事件（6指、足內(nèi)翻、唇腭裂及心室中隔缺失）；LAM組未發(fā)現(xiàn)先天性畸形。

圖8 LdT組和LAM組孕婦所生的6～12月齡嬰兒血清HBsAg陽性率比較森林圖Figure 8 Comparison of serum HBsAg positive rates of 6-12-month-old infants between LdT group and LAM group

3 討論

我國多數(shù)CHB患者感染途徑為母嬰傳播，過去認(rèn)為晚期妊娠孕婦注射HBIG能阻斷HBV母嬰傳播，然而宮內(nèi)感染仍時常發(fā)生。近來發(fā)現(xiàn)，孕婦血清高HBV DNA水平是宮內(nèi)感染的獨立危險因素，降低HBV DNA水平是阻斷HBV母嬰傳播的關(guān)鍵措施[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中晚期孕婦經(jīng)LdT或LAM治療后，分娩前HBV DNA水平均顯著降低，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)2組間HBV DNA下降水平有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)LdT/LAM治療CHB的研究發(fā)現(xiàn)，LdT能更明顯降低血清HBV DNA水平，病毒學(xué)應(yīng)答更高，結(jié)果具有一致性，提示LdT更能有效抑制HBV DNA復(fù)制，更能降低孕婦血清HBV DNA水平[19]。LdT和LAM均為新型左旋核苷酸類藥物，可高度特異性抑制HBV聚合酶[20-21]。本研究均未發(fā)現(xiàn)妊娠孕婦出現(xiàn)耐藥，孕婦經(jīng)抗病毒治療4個多月，出現(xiàn)耐藥的概率低[22]。但Allen等[23]對CHB患者長期服用LdT和LAM效應(yīng)的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)LAM在病毒學(xué)突破和病毒耐藥率方面更為顯著，1年耐藥率為25%，5年耐藥率高達(dá)76%，提示短期服用LdT和LAM安全性高，未來可對早期妊娠孕婦服用LAM和LdT的療效和安全性進(jìn)行研究。

近年研究發(fā)現(xiàn)，LdT和LAM在阻斷HBV母嬰傳播的效應(yīng)上無統(tǒng)計學(xué)差異[14]。本Meta分析通過擴(kuò)大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LdT/LAM治療均能顯著降低HBV母嬰傳播，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)其阻斷母嬰傳播的效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果具有一致性。但LdT組嬰兒血清學(xué)HBsAg或HBV DNA陽性率低于LAM組，分別為0%和0.75%，而嬰兒血清學(xué)抗HBs陽性率顯著高于LAM組，提示LdT在阻斷HBV母嬰傳播效應(yīng)上優(yōu)于LAM。在安全性評價上發(fā)現(xiàn)LdT組孕婦血清CK高于對照組，經(jīng)LdT治療后，血清中常會出現(xiàn)CK升高，但為自限性或瞬時現(xiàn)象，不良事件發(fā)生率低[24]。LAM臨床試驗已證實其對孕婦的安全性[25]，在本研究LAM組文獻(xiàn)引入中，均未報道不良事件的發(fā)生，而且毒理學(xué)研究證實其無致癌性、致畸性、致突變性及無線粒體毒性[26]。

綜上所述，本Meta分析提示高病毒載量孕婦服用LdT或LAM均能顯著降低分娩前血清HBV DNA水平，且均無明顯不良反應(yīng)，但LdT在抑制病毒復(fù)制和病毒學(xué)應(yīng)答效應(yīng)上更優(yōu)，在阻斷HBV母嬰傳播的效應(yīng)上無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)LdT抗病毒治療結(jié)合新生兒主被動免疫，能更有效降低HBV母嬰傳播，在此基礎(chǔ)上，尚需更多臨床數(shù)據(jù)來充實本研究結(jié)果。

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（2015-02-15收稿 2015-06-20修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Efficacy and safety of telbivudine versus lam ivudine in interruptingmother-to-child transm ission of HBV:ameta-analysis

WANG Li,ZHANG Yan-qiong,WANG Yu-ming*,HE Yun*
Infectious Diseases Teaching and Research Section,Guiyang Medical University,Guiyang,Guizhou 550004,China
*Corresponding author.WANG Yu-ming,E-mail:wym417@163.com;HE Yun,E-mail:heyun66@126.com

Objectives To evaluate the clinicalefficacy and safety of telbivudine(LdT)and lamivudine(LAM)treatment in interruptingmother-to-child transmission of HBV in themiddle and late pregnancy.M ethods Clinical literatures about the interruption ofmother-to-child transmission of HBV after LdT or LAM treatmentwere retrieved.Ameta-analysiswas conducted by integrating the serum HBV DNA levelof the HBV-infectedmothersand serum HBsAg and HBV DNA positive ratesof the infantswith the RevMan 5.2 software.Results Eleven literatureswere included for themeta-analysiswith 926 cases in LdT group,425 cases in LAM group and 1056 controls in the control group,respectively.Before delivery,HBV DNA levels of LdT group and LAM group were both lower than those of the control group,and the differences between them were significant[LdT group vs control group:SMD=-4.22,95%CI (-4.39,-4.05),P＜0.05;LAM group vs controlgroup:MD=-4.18,95%CI(-4.52,-3.85),P＜0.05].Compared with LAM group,HBV DNA levelof LdT group decreasedmore greatly,and the virological response ratewas higher[LdT group vs LAM group:SMD=-0.61, 95%CI I(-0.77,-0.46),P＜0.00001;RR=1.58,95%CI(1.19,2.08),P＜0.001].After 6-12months of follow-up after delivery,serum HBsAg and HBV DNA positive rates of the infants of LdT group and LAM group were significantly lower than those of the controlgroup [LdTgroup vs the controlgroup:RR=0.05,95%CI(0.02,0.14),P＜0.000 01;RR=0.04,95%CI(0.01,0.14),P＜0.000 01.LAM group vs the controlgroup:RR=0.21,95%CI(0.11,0.40),P＜0.000 01;RR=0.22,95%CI(0.11,0.43),P＜0.000 1].LdTgroup and LAM group showed no significantdifference in blockingmother-to-child transmission of HBV[LdT group vs LAM group:RR=0.36,95%CI(0.04, 3.32),P=0.360].Conclusions Pregnantwomen receiving LdT treatmentor LAM treatmentduring themiddle and late pregnancy have decreased levelof serum HBV DNA,but the level of those receiving LdT treatment decreasesmoremarkedly.Moreover,LdT treatment and LAM treatmentare notsignificantly different in blockingmother-to-child transmission of HBV

hepatitis B virus;maternal-fetalexchange;lamivudine;therapeutics

R373.21

A

1007-8134(2015)04-0217-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.008

國家自然科學(xué)基金（30830090）；國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002004-004）

550000，貴陽醫(yī)學(xué)院感染科教研室（王麗）；400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所（張艷瓊、王宇明）；100091北京，解放軍第三〇九醫(yī)院門診部（何云）

王宇明，E-mail:wym417@163.com；何云，E-mail:heyun 66@126.com