小劑量托吡酯聯(lián)合奧卡西平治療小兒癲癇的效果

莊另發(fā) 趙 莞 盛飛鳳

1.廣東省婦幼保健院，廣東廣州 511400；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120

癲癇是兒科神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，依據(jù)致病原因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性癲癇與遺傳有關(guān)，繼發(fā)性癲癇與顱內(nèi)感染、中毒性腦病、神經(jīng)皮膚綜合征等疾病有關(guān)，其發(fā)病原因較為復(fù)雜且會(huì)反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患兒生存質(zhì)量[1]。小兒癲癇發(fā)病機(jī)制是由于腦神經(jīng)元異常放電所引起的發(fā)作性的、暫時(shí)的腦功能紊亂，主要臨床癥狀有高熱驚厥、肌陣攣發(fā)作、短暫意識(shí)障礙等，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，會(huì)伴隨咀嚼舌頭和尿失禁[2]。托吡酯和奧卡西平是治療小兒癲癇最廣泛的藥物之一，奧卡西平可有效治療癲癇部分性發(fā)作及強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，具有起效時(shí)間較短、穩(wěn)定鎮(zhèn)靜能力較強(qiáng)的特點(diǎn)[3]。托吡酯作為一種廣譜抗癲癇新藥可有效治療各種癲癇發(fā)作，對(duì)全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及單純或復(fù)雜部分發(fā)作效果尤為顯著，可有效緩解癲癇的臨床癥狀[4]。但多數(shù)的抗癲癇藥物服用后均有各種不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至?xí)l(fā)各種并發(fā)癥，在總體上降低對(duì)患兒的治療效果和延長(zhǎng)治療時(shí)間，不利于患兒的康復(fù)[5]。對(duì)此，筆者經(jīng)談?wù)摵蜕髦厮伎己螅瑳Q定通過(guò)減少托吡酯的服用劑量聯(lián)合奧卡西平治療小兒癲癇，發(fā)現(xiàn)具有良好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取122例廣東省婦幼保健院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2007年6月～2011年1月確診治療的癲癇患兒，依據(jù)隨機(jī)分配原則分為小劑量組和常規(guī)劑量組，各61例。小劑量組：男 36例，女 25例；年齡 3～14歲，平均（7.81±2.43）歲；簡(jiǎn)單部分性發(fā)作12例，復(fù)雜部分性發(fā)作21例，繼發(fā)全身性發(fā)作23例，原發(fā)性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作5例。常規(guī)劑量組：男37例，女24例；年齡4～15歲，平均（8.25±2.84）歲；簡(jiǎn)單部分性發(fā)作10例，復(fù)雜部分性發(fā)作22例，繼發(fā)全身性發(fā)作23例，原發(fā)性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作6例。所有患兒均經(jīng)顱腦CT或MRI檢測(cè)和病理學(xué)證實(shí)符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩組患兒及其家屬均簽署知情同意書(shū)且經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，兩組患兒性別、年齡等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前90 d內(nèi)平均至少10 d 1次；②治療前無(wú)抗癲癇藥物使用史或50 d內(nèi)未服用超過(guò)1種抗癲癇；③年齡為1～15歲；④無(wú)泌尿系統(tǒng)疾病史；⑤心、肝、腎等重要臟器功能正常[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有重度心理障礙；②伴有心、肺、肝等重要臟器嚴(yán)重性疾病；③伴有血液、免疫系統(tǒng)等并發(fā)癥；④有重度精神病史或泌尿系統(tǒng)結(jié)石病史；⑤伴有進(jìn)行性神經(jīng)疾病[7-8]。

1.3 方法

兩組患兒治療前均給予常規(guī)藥物鎮(zhèn)靜，并配合血常規(guī)、泌尿系統(tǒng)超聲等檢查，確診無(wú)異常后，兩組患兒均給予由華制藥廠提供（Novartis Farma S1P1A）的奧卡西平（生產(chǎn)批號(hào)：T0036，150 mg/片）治療（150 mg/d）；在此基礎(chǔ)上，常規(guī)劑量組患兒同時(shí)給予由西安楊森制藥有限公司提供的常規(guī)劑量托吡酯（生產(chǎn)批號(hào)：090203187，25 mg/片）治療，小劑量組患兒給予小劑量托吡酯治療，對(duì)兩組患兒進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪，隨訪方式為2～3周1次的電話隨訪，分析兩組患兒治療情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況，具體方法如下：

1.3.1 常規(guī)劑量組 首次劑量為300 mg/d，分早晚各150 mg/次，每天治療后觀察患兒癲癇發(fā)作情況，若病情控制效果較差則增加劑量，每次增加劑量為50 mg，最大劑量為400 mg/d，根據(jù)患兒的叢集性發(fā)作間隔時(shí)間決定用藥療程，最低療程為3個(gè)月，從最后1次發(fā)作時(shí)間起，再持續(xù)服藥2倍的叢集性發(fā)作間隔時(shí)間。

1.3.2 小劑量組 首次劑量為100mg/d，分早晚各50mg/次，每周增加劑量50 mg，第3周開(kāi)始均應(yīng)用200 mg/d治療，每天治療后觀察患兒癲癇發(fā)作情況，若病情控制效果較差則增加劑量，每次增加劑量為25 mg，最大劑量為200 mg/d，根據(jù)患兒的叢集性發(fā)作間隔時(shí)間決定用藥療程，最低治療時(shí)間為3個(gè)月，從最后1次發(fā)作時(shí)間起，再持續(xù)服藥2倍的叢集性發(fā)作間隔時(shí)間。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

癲癇發(fā)作減少率：發(fā)作頻率減少率=（用藥前發(fā)作次數(shù)-用藥后發(fā)作次數(shù)）/用藥前發(fā)作次數(shù)。效果：服藥4周后，癲癇發(fā)作次數(shù)明顯得到控制和降低，服藥3個(gè)月后發(fā)作次數(shù)降低75%以上，治療結(jié)束后無(wú)復(fù)發(fā)為顯效；服藥4周后，癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少，癲癇發(fā)作臨床癥狀明顯緩解，服藥3個(gè)月后發(fā)作次數(shù)降低50%以上，治療結(jié)束后再發(fā)作次數(shù)低于2次或無(wú)復(fù)發(fā)為有效；服藥4周后，癲癇發(fā)作次數(shù)無(wú)降低，癲癇發(fā)作臨床癥狀無(wú)緩解或加重，服藥3個(gè)月后發(fā)作次數(shù)降低50%，治療結(jié)束后再發(fā)作或并且加重為無(wú)效[9]?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒住院時(shí)間、治療時(shí)間和癲癇發(fā)作情況比較

小劑量組患兒住院時(shí)間、治療時(shí)間明顯短于常規(guī)劑量組，癲癇發(fā)作減少率明顯低于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒住院時(shí)間、治療時(shí)間和癲癇發(fā)作情況比較（x±s）

2.2 兩組患兒治療效果比較

小劑量組患兒治療總有效率明顯高于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療效果比較（例）

2.3 兩組患兒用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

小劑量組患兒用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

小兒癲癇俗稱“小兒羊兒風(fēng)”，是人類兒童時(shí)期最常見(jiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要是由于小兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，大腦皮層在受到刺激時(shí)，易形成過(guò)度異常放電，引起劇烈反應(yīng)所致[10]。小兒癲癇屬于慢性疾病，其發(fā)病原因復(fù)雜多樣，臨床表現(xiàn)也各不相同，常規(guī)采用腦電圖、CT、MRI等檢查方式可有效診斷和判斷患兒病情，有助于醫(yī)師對(duì)小兒癲癇進(jìn)行定位、分類和排除非癲癇類的疾病，及早進(jìn)行對(duì)癥治療[11]。但由于社會(huì)上對(duì)癲癇疾病存在一定的偏見(jiàn)和歧視，患兒在忍受疾病折磨的同時(shí)，精神和心理上也承受較為巨大的壓力，嚴(yán)重影響患兒日后的身心發(fā)育健康，因此控制癲癇的發(fā)作是治療的首要關(guān)鍵點(diǎn)[12]。

目前，托吡酯、奧卡西平等已被學(xué)者認(rèn)可的正規(guī)抗癲癇藥物可有效緩解患兒的主要臨床癥狀和控制患兒的發(fā)作，減輕患兒病情和達(dá)到有效治療、治愈的效果[13-14]。但不同藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征差異很大，其用法用量、治療效果以及副作用等存在較為明顯的差異，醫(yī)師需時(shí)刻關(guān)注患兒病情，才可達(dá)到最佳治療效果[15-19]。托吡酯是一種價(jià)廉物美的新型抗癲癇藥物，具有穩(wěn)定心境和抗癲癇的雙重作用，但大量使用會(huì)使患兒出現(xiàn)一定的抗藥性和明顯的不良反應(yīng)，如注意力受損、意識(shí)模糊、疲勞、感覺(jué)異常等，降低對(duì)患兒的整體效果[20-22]。

本研究結(jié)果顯示，我院通過(guò)小劑量托吡酯聯(lián)合奧卡西平治療的癲癇患兒住院時(shí)間、治療時(shí)間明顯短于常規(guī)劑量托吡酯聯(lián)合奧卡西平治療的癲癇患兒，前者癲癇發(fā)作減少率明顯低于后者，前者治療總有效率明顯高于后者，前者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于后者。我院發(fā)現(xiàn)通過(guò)減少托吡酯的使用劑量聯(lián)合奧卡西平治療癲癇患兒，有效降低了藥物副作用的發(fā)生，縮短了患兒住院時(shí)間和治療時(shí)間。托吡酯可有效通過(guò)各種途徑（包括阻斷電壓依賴性鈉通道、拮抗紅藻氨酸/AM-PA-谷氨酸受體及阻斷L型高電壓依賴性鈣離子通道等）發(fā)揮抗癲癇作用，在緩慢給藥加量過(guò)程中，可進(jìn)一步對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，控制癲癇的發(fā)作和加強(qiáng)治療癲癇的效果，但隨著使用量的增加，患兒感覺(jué)、思維異常、意識(shí)模糊、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，情況嚴(yán)重時(shí)必須中止對(duì)患兒的藥物治療，進(jìn)而終止了托吡酯對(duì)癲癇患兒的控制作用，降低了對(duì)患兒的治療效果，增加了患兒復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究有4例常規(guī)劑量托吡酯患兒因加量后無(wú)法適應(yīng)不良反應(yīng)，在第13周中止了藥物治療，經(jīng)其他對(duì)癥治療后控制了病情，但延長(zhǎng)了癲癇的治療時(shí)間，而小劑量托吡酯患兒無(wú)此情況的發(fā)生，表明我院通過(guò)小劑量托吡酯聯(lián)合奧卡西平治療的癲癇患兒癲癇發(fā)作情況得到了較為明顯的改善，通過(guò)減少抗癲癇藥物的使用量明顯降低了患兒不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)提高了患兒對(duì)藥物的耐受能力，有效延長(zhǎng)了藥物的治療時(shí)間，并同時(shí)有效針對(duì)了癲癇的慢性特性，持續(xù)有效地對(duì)癲癇進(jìn)行調(diào)控和治療，提高了小兒癲癇的治療效果，具有更為安全、可靠、有效的優(yōu)點(diǎn)，在一定程度上提高了對(duì)癲癇的持續(xù)性控制效果；但我院發(fā)現(xiàn)有2例患者病情較為嚴(yán)重，小劑量和常規(guī)劑量托吡酯均未能盡快控制發(fā)作，經(jīng)快速加量后得以控制，且雖有較為明顯和較多的不良反應(yīng)，但由于處于初始階段，尚在患兒可承受范圍內(nèi)，這提示醫(yī)師對(duì)發(fā)作頻繁的患者予較大的起始劑量并以較快的速度加量有助于盡快控制發(fā)作，隨后改用小劑量可保持患兒的耐受能力和持續(xù)治療的作用，具有更為良好的控制效果和治療作用。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，由于患兒不良反應(yīng)發(fā)生的減少、效果的提高，患兒對(duì)抗癲癇藥物具有更高的依從性和接受性，在一定程度上提高了患兒家屬對(duì)醫(yī)護(hù)工作的滿意度，有助于患兒家屬輔助患兒在出院后按時(shí)按量服用抗癲癇藥物，形成一個(gè)良好的醫(yī)患氛圍，同時(shí)也對(duì)癲癇的醫(yī)療形成良好的臨床治療循環(huán)，有利于進(jìn)一步提高對(duì)患兒的效果和預(yù)后。

綜上所述，小劑量托吡酯聯(lián)合奧卡西平治療小兒癲癇可有效降低患兒住院時(shí)間、治療時(shí)間，減少藥物副作用所致的不良反應(yīng)的發(fā)生，提高治療效果，且具有較高的安全性和可靠性，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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