左甲狀腺素鈉治療慢性心力衰竭的效果及對(duì)血清細(xì)胞因子的影響

占宏靜 鄺 山 陳秋霞 梁博聞 曾志宏 黃偉平

廣東省東莞市東城醫(yī)院藥劑科，廣東東莞 523007

慢性心力衰竭（CHF）是常見的心血管疾病，常伴有心血管系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)障礙及神經(jīng)內(nèi)分泌代謝功能紊亂。近年來隨著對(duì)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究不斷深入，CHF的治療概念已有本質(zhì)的轉(zhuǎn)變，已從改善血流動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)進(jìn)展到生物學(xué)調(diào)整。心力衰竭時(shí)由于本身病變或其他原因引起的心臟前后負(fù)荷加重，誘導(dǎo)血清甲狀腺素的異常和腫瘤壞死因子α（TNF-α）及血清白介素 6（IL-6）等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，從而進(jìn)一步引起患者心肌損傷、心功能下降，最終導(dǎo)致心功能失代償[1-3]。外源性補(bǔ)充甲狀腺素能有效地阻斷這種惡性循環(huán)，可明顯改善患者心功能，是目前治療CHF研究的熱點(diǎn)。本研究通過口服小劑量左甲狀腺素鈉對(duì)CHF患者血清細(xì)胞因子的影響進(jìn)行研究分析，取得滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2014年11月于廣東省東莞市東城醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心內(nèi)科住院治療的CHF患者40例，其中男23例，女17例，年齡35～68歲，平均（52.4±10.2）歲；冠心病 15例，高血壓病 11例，擴(kuò)張型心肌病8例，瓣膜心臟病6例；病程3個(gè)月～6年，平均（2.62±0.53）年。入選病例均符合美國心臟學(xué)會(huì)與美國心臟病協(xié)會(huì)制訂的《慢性心力衰竭診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)10例，并排除以下病例：近期（＜3個(gè)月）有心肌梗死、嚴(yán)重不穩(wěn)定型心絞痛、嚴(yán)重肝功能不全及感染性疾病者。所有病例均經(jīng)過病史詢問、體格檢查、心臟B超檢查等，存在心臟擴(kuò)大、左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤30%，且患者近期內(nèi)未服用過可能干擾體內(nèi)甲狀腺素代謝的藥物。根據(jù)患者意愿隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各20例，兩組患者年齡、性別、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均知情同意。

1.2 方法

兩組患者給予相同的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管等基礎(chǔ)療法，治療組在此基礎(chǔ)上每日另加服左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂，由德國Merck公司提供，批號(hào)：174134）治療，12.5 μg/次，1 次/d，早晨頓服。 兩組患者均持續(xù)治療2周，2周為1個(gè)療程，1個(gè)療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

1.3 血清標(biāo)本采集及測定

所有患者禁食、禁酒12 h，于入院的第2天清晨空腹抽取肘正中靜脈血4 mL，注入含有標(biāo)準(zhǔn)的依地酸二鈉（EDTA-2Na）和抑肽酶的抗凝劑試管中混勻，標(biāo)本采集后離心10 min分離血清，-20℃保存于冰箱中待測。血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）采用放射免疫法，白介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）；治療2周后，重新抽血1次檢測上述生化指標(biāo)。試劑盒由晶美生物工程（北京）有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書操作。

彩用美國Philips公司HP SONOS 5500型彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組患者治療前后左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平，并對(duì)比治療效果。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

顯效：心功能改善Ⅱ級(jí)或以上；有效：心功能改善Ⅰ級(jí)；無效：心功能無改善或惡化?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 11.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，組間均數(shù)比較用方差分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后 FT3、FT4、rT3、TNF-α、IL-6 水平的比較

經(jīng)過2周抗心衰治療后，兩組患者血清FT3、FT4、rT3、TNF-α、IL-6水平均有不同程度的改善。與對(duì)照組相比，治療組血清FT3水平增加更顯著，rT3、TNF-α、IL-6水平降低幅度更明顯（P＜0.05），而FT4水平變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后LVEF水平變化情況

治療前兩組患者LVEF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)2周積極的抗心衰治療后，所有患者LVEF水平有不同程度改善。與對(duì)照組比較，治療組改善更顯著，效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后血清相關(guān)指標(biāo)的變化比較（x±s）

表2 兩組治療前后左室射血分?jǐn)?shù)的變化比較（%，x±s）

2.3 兩組臨床療效比較

經(jīng)2周抗心衰治療后，兩組患者心功能均有不同程度的改善，治療組顯效12例，有效6例，無效2例，總有效率為90.0%；對(duì)照組顯效7例，有效8例，無效5例，總有效率為75.0%，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示治療組在改善心功能方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。見表3。

表3 治療組和對(duì)照組的臨床療效比較[n（%）]

2.4 安全性觀察

治療用藥期間，兩組患者血壓、心率、基礎(chǔ)代謝率均得到明顯改善。治療組少數(shù)患者出現(xiàn)第一心音增強(qiáng)，脈壓增大，食欲改善，心率稍增加，但未發(fā)生心動(dòng)過速。均未接到有其他嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道，無一例患者退出本研究。

3 討論

CHF患者多伴有明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，其中甲狀腺激素的異常變化已受到重視，常表現(xiàn)為FT3降低，F(xiàn)T4下降或正常，rT3增加[5-6]。近年來隨著分子細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)心力衰竭發(fā)生和發(fā)展所涉及的內(nèi)皮損傷、炎癥細(xì)胞浸潤、血管壁退行性病變等研究逐步深入，使心力衰竭的治療步入神經(jīng)體液調(diào)節(jié)階段。研究顯示心力衰竭不僅是心血管病變，更是一系列的神經(jīng)內(nèi)分泌異常代謝參與了血液動(dòng)力學(xué)紊亂及心臟重構(gòu)過程。心力衰竭時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的異常、神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、細(xì)胞因子功能紊亂，甲狀腺功能改變，最終導(dǎo)致機(jī)體的炎性反應(yīng)及多種病理損傷[7-9]。目前關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌因子的指標(biāo)研究很多，如：血清甲狀腺素異常、TNF-α及血清IL-6等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，免疫及炎性反應(yīng)通過這些炎癥細(xì)胞因子參與了CHF病理進(jìn)程，導(dǎo)致心肌局部及周圍循環(huán)中均存在大量高表達(dá)的炎癥介質(zhì)，其表達(dá)水平與心力衰竭預(yù)后有密切相關(guān)。CHF時(shí)甲狀腺素含量明顯降低，其中以FT3、rT3變化最為顯著，而補(bǔ)充左甲狀腺素鈉能恢復(fù)心肌細(xì)胞正?；虮磉_(dá)，改善CHF患者的心功能。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)揭示CHF時(shí)甲狀腺激素代謝發(fā)生了變化，而且心功能程度與甲狀腺激素水平、細(xì)胞因子水平有明顯的相關(guān)性。當(dāng)前研究較多且與心力衰竭關(guān)系較密切的細(xì)胞因子rT3、TNF-α和IL-6水平是心力衰竭嚴(yán)重程度及心臟性死亡的預(yù)測指標(biāo)，已成為大眾廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)[10-12]。血清FT3、FT4水平與患者心臟LVEF呈顯著正相關(guān)，血清rT3、TNF-α、IL-6水平與患者LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)，即心功能越差的患者FT3、FT4水平越低，而rT3、TNF-α和IL-6水平越高，這與國外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[13]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)2周積極的抗心衰治療后，心力衰竭患者血清rT3、TNF-α和IL-6的濃度均有下降趨勢(shì)，病死率也明顯減少，且治療組下降更顯著（P＜0.05）。說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用小劑量左甲狀腺素鈉片治療CHF，能有效地改善CHF患者的臨床癥狀，阻止心力衰竭的發(fā)展，這可能與左甲狀腺素鈉具有穩(wěn)定粥樣斑塊，減少冠狀動(dòng)脈硬化，改善心臟功能及阻斷細(xì)胞炎癥因子有關(guān)。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺素是預(yù)測心力衰竭患者住院率和短期內(nèi)因心力衰竭惡化再次住院的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)，也可以作為CHF診斷和病情檢測、指導(dǎo)用藥的客觀指標(biāo)[14-16]。CHF患者體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌長期激活，誘導(dǎo)血清FT3水平的降低，隨著心功能級(jí)別的增高，甲狀腺激素FT3水平降低幅度越明顯。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)2周抗心衰治療后，患者隨著心功能狀態(tài)的好轉(zhuǎn)，血清FT3的含量較治療前明顯上升，治療組提升更顯著。故可推測在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用小劑量左甲狀腺素鈉治療CHF，不僅可糾正低T3綜合征心力衰竭患者的FT3水平，而且可迅速糾正心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)障礙，減輕心臟負(fù)荷以及過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)受到抑制；減少刺激血清細(xì)胞因子合成、分泌，控制心衰癥狀，使心功能得到明顯改善。因此，小劑量左甲狀腺素鈉對(duì)心力衰竭患者短期治療安全、有效，未見明顯毒副作用。

CHF時(shí)體內(nèi)多種細(xì)胞因子參與了神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，促使左心室擴(kuò)大、降低左心室收縮能力和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心功能失代償。左甲狀腺素鈉能明顯改善CHF患者的血液動(dòng)力學(xué)障礙及影響相關(guān)細(xì)胞因子活性，有利于糾正頑固性心力衰竭，縮短其療程[17-21]。本研究結(jié)果顯示，治療組聯(lián)用小劑量左甲狀腺素鈉治療后，不僅能有效干預(yù)CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，糾正血?jiǎng)恿W(xué)紊亂和減輕心肌損害，而且明顯提高心力衰竭時(shí)患者的心功能，增加LVEF，減少室速、室性早搏的發(fā)生。至于其作用機(jī)制，可能與該藥糾正了CHF患者的低甲狀腺素水平狀態(tài)，能有效地控制細(xì)胞因子的過度表達(dá)與抗炎細(xì)胞因子的失調(diào)；并通過抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生而延緩心肌細(xì)胞凋亡，防止心肌重塑，改善心臟功能[22]。

總之，CHF患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予小劑量左甲狀腺素鈉治療，可明顯提高患者血清甲狀腺素FT3水平，降低炎癥細(xì)胞因子的異常表達(dá)?？梢?，短期內(nèi)加服左甲狀腺素鈉明顯增加LVEF，改善心功能，提高患者日常生活質(zhì)量，改善CHF患者的預(yù)后，近期療效較好；且服藥方便，效果確切，用藥范圍廣，藥物價(jià)格低廉，可接受性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，為CHF的治療開闊了新的思路，值得臨床推廣應(yīng)用。

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