補(bǔ)腎調(diào)沖方聯(lián)合西藥人工周期治療卵巢早衰腎虛沖任失調(diào)證臨床觀察

楊曉慧 沈 蘭

補(bǔ)腎調(diào)沖方聯(lián)合西藥人工周期治療卵巢早衰腎虛沖任失調(diào)證臨床觀察

楊曉慧 沈 蘭

卵巢早衰；月經(jīng)；腎虛沖任失調(diào)證；激素替代療法

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是由多病因所導(dǎo)致的一種婦科內(nèi)分泌疾患，指女性于40歲以前出現(xiàn)自然絕經(jīng)，以持續(xù)性（≥4個(gè)月）閉經(jīng)、性欲減退、圍絕經(jīng)期綜合征及性器官萎縮，并伴有低雌激素（E2）、高促性腺激素狀態(tài)為特征[1]，嚴(yán)重影響婦女的生活質(zhì)量。截至目前，關(guān)于POF的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，西醫(yī)治療多采用激素替代療法（HRT）[2]，但副作用明顯，停藥后易反復(fù)，增加了罹患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)無卵巢早衰的病名，其證散見于“血枯”、“血隔”、“閉經(jīng)”、“不孕”、“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡炔“Y的范疇[3]，根據(jù)中醫(yī)辨證分型，POF可有多種不同的臨床證型，其中腎虛沖任失調(diào)證為其常見的一種類型。筆者臨床中采用補(bǔ)腎調(diào)沖方聯(lián)合西藥人工周期治療卵巢早衰腎虛沖任失調(diào)證，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 于2012年7月—2014年6月在本院婦科門診選取POF患者200例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組100例，年齡29～40歲，平均（33.5±3.3）歲；初潮年齡11～14歲，平均（13.6±1.5）歲；病程4個(gè)月～3年，平均（1.8±0.5）年；未婚21例，已婚79例。對(duì)照組100例，年齡28～39歲，平均（33.9±3.6）歲；初潮年齡10～14歲，平均（13.1±1.5）歲；病程2個(gè)月～3.8年，平均（1.8±0.4）年；未婚19例，已婚81例。兩組診斷參符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]關(guān)于POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。兩組年齡分布、初潮年齡、病程、婚姻狀況等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床表現(xiàn)、婦科及B超檢查、血清性激素結(jié)果均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]關(guān)于POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]，屬腎虛沖任失調(diào)證；③近3個(gè)月內(nèi)未服用任何激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)或單側(cè)卵巢切除、放射線毀壞或其他明確原因?qū)е碌穆殉补δ芩ソ哒撸虎诩韧新殉彩中g(shù)病史、卵巢不敏感綜合征（ROS）或其他卵巢疾病者；③先天性生殖器官發(fā)育異常，后天器質(zhì)性病及損傷，染色體異常，嚴(yán)重全身性疾病等原因?qū)е碌拈]經(jīng)者；④精神病、過敏性體質(zhì)者。排除：①依從性差，未遵醫(yī)囑治療者；②失訪患者；③發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜接受繼續(xù)研究者。

2 治療方法

對(duì)照組予雌孕激素人工周期替代療法，每月1～3周給予補(bǔ)佳樂片1mg，口服，1天2次；后5天加用黃體酮膠囊100mg，口服，1天2次；月經(jīng)來潮者于第五天重復(fù)上述治療方案，月經(jīng)未來潮者停藥1周后重復(fù)上述治療方案，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，輔以補(bǔ)腎調(diào)沖方治療。基本方：菟絲子、黃精、丹參、熟地黃、紫石英（先煎）各15g，肉蓯蓉、淫羊藿、巴戟天、當(dāng)歸、炙甘草各10g，川芎、五味子各6g。隨癥加減：情志抑郁者加制香附、合歡皮各10g，失眠、頭昏者加夜交藤15g、天麻6g，不孕癥者于月經(jīng)中期加用鹿銜草20g，紫河車10g。1天1劑，將每劑中藥加水至浸過中藥為度，武火煎沸，再以文火煎15min，去渣取汁200mL；水煎2次，早晚分2次溫服，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

觀察指標(biāo)：于治療前、治療3個(gè)療程后（月經(jīng)周期第3天）對(duì)兩組患者月經(jīng)情況、Kupperman評(píng)分及血清性激素水平進(jìn)行評(píng)價(jià)。kupperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]：根據(jù)癥狀及其程度進(jìn)行癥狀綜合評(píng)分。其中潮熱出汗計(jì)4分，失眠、感覺異常、易激惹、性交痛、性欲減弱、泌尿系感染各計(jì)2分，耳鳴、眩暈、乏力、記憶力減退、頭痛、心悸和皮膚蟻?zhàn)吒谢蛘吖顷P(guān)節(jié)肌肉痛各計(jì)1分。每種癥狀再依癥狀輕度、中度、重度分別乘以1、2、3分后計(jì)算總分，最高得為63分，積分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，正態(tài)分布資料的組間比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料及率的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Radit檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，并結(jié)合Kupperman評(píng)分下降程度及其持續(xù)時(shí)間判定臨床療效。痊愈：月經(jīng)及月經(jīng)量恢復(fù)病前水平，兼癥基本消失，Kupperman評(píng)分下降≥90%，血清FSH、LH、E2恢復(fù)正常范圍，且持續(xù)3個(gè)月以上無反復(fù)；好轉(zhuǎn)：月經(jīng)間斷來潮并經(jīng)量減少，兼癥改善，Kupperman評(píng)分下降50%～89%，血清FSH、LH、E2接近正常范圍，且3個(gè)月以內(nèi)無反復(fù)；無效：月經(jīng)始終未來潮，兼癥仍存在，Kupperman評(píng)分下降不足50%，血清FSH、LH、E2無改善。以痊愈、好轉(zhuǎn)計(jì)算總有效率。

3.2 月經(jīng)情況及Kupperman評(píng)分 研究期間，兩組均有部分患者中途退出研究或失訪，觀察組與對(duì)照組有效患者分別為95例、92例。治療3個(gè)療程后，兩組多數(shù)患者月經(jīng)來潮，月經(jīng)量逐漸增多，原有主要癥狀如小腹脹痛、腰骶酸痛、畏寒怕冷、四肢發(fā)涼、身體倦怠、性欲減退等不同程度的改善。治療前觀察組與對(duì)照組Kupperman評(píng)分分別為（25.60±4.31）分、（26.15±4.40）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.00，P＞0.05）。治療3個(gè)療程后，觀察組與對(duì)照組Kupperman評(píng)分分別為（10.53±2.05）分、（16.55±3.13分），兩組Kupperman評(píng)分均不同程度降低（t觀察組=7.03，P＜0.01；t對(duì)照組=4.51，P＜0.05），且觀察組Kupperman評(píng)分低于對(duì)照組（t=4.17，P＜0.05)。

3.3 兩組生殖激素水平比較 治療前兩組血清FSH、LH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.15～1.80，P＞0.05）；治療3個(gè)療程后，兩組血清FSH、LH水平均降低（t=5.93～6.39，P＜0.01），E2水平均增高（t觀察組=6.02、t對(duì)照組=5.56，P均＜0.01）；且觀察組血清FSH、LH水平均低于對(duì)照組（tFSH=4.41、tLH=3.72，P均＜0.05），E2水平高于對(duì)照組（t=3.89，P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清生殖激素水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清生殖激素水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

觀察組95對(duì)照組92治療前治療后治療前治療后65.50±16.39 28.47±7.02*△67.43±15.46 37.90±10.28* 46.86±21.70 20.60±6.87*△48.01±22.02 27.98±11.12* 45.80±13.59 85.85±21.65*△44.52±14.00 78.30±20.03*

3.4 兩組臨床療效比較 觀察組痊愈49例，好轉(zhuǎn)39例，無效7例，總有效率92.63%；對(duì)照組痊愈26例，好轉(zhuǎn)50例，無效16例，總有效率82.61%；觀察組總有效率高于對(duì)照組（χ2=4.35，P＜0.05）。

3.5 不良反應(yīng) 治療過程中，兩組發(fā)生輕微惡心各1例，無嘔吐；觀察組左前臂出現(xiàn)一過性發(fā)紅、皮膚瘙癢癥狀1例，未予特殊處理，于30min內(nèi)自行消退。兩組患者均未見其他明顯的不良反應(yīng)。

4 討論

流行病學(xué)資料[7]顯示，POF在人群中的患病率約為1%～3%，在原發(fā)性閉經(jīng)患者中可占10%～28%。一般認(rèn)為可能與遺傳、自身性免疫、代謝、病毒感染及醫(yī)源性損傷等因素有關(guān)，而社會(huì)經(jīng)濟(jì)、文化生活、生存環(huán)境、工作節(jié)奏、疾病譜等方面的改變也可能是導(dǎo)致POF發(fā)病率上升的重要誘因。一般而言，卵巢中貯存的卵泡數(shù)目與卵泡閉鎖速度決定了卵巢功能衰竭的時(shí)間，卵泡數(shù)目少和（或）消耗速度過快，卵巢便過早進(jìn)入衰竭狀態(tài)，而發(fā)生POF。既往認(rèn)為[8]，POF患者的卵巢功能是永久性喪失，而新近研究發(fā)現(xiàn)POF患者的卵巢功能具有可逆性，只要卵巢中的卵泡具有活性就可以恢復(fù)其功能。因此，選用敏感的指標(biāo)以評(píng)價(jià)POF患者的卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)其臨床診療具有重要的臨床意義。血清生殖激素、促性腺激素釋放激素類似物（Gn-RHa）刺激實(shí)驗(yàn)、外源性FSH刺激實(shí)驗(yàn)及基礎(chǔ)卵巢體積、竇狀卵泡計(jì)數(shù)等可用于卵巢功能評(píng)價(jià)。本文選用血清生殖激素水平作為臨床療效的評(píng)價(jià)性指標(biāo)之一。

目前，西醫(yī)治療POF以激素替代療法（HRT）、助孕促排卵法為主，雖能迅速誘導(dǎo)人工月經(jīng)，且還具有預(yù)防生殖器萎縮和骨質(zhì)疏松的作用，但不能恢復(fù)卵巢自身功能，一旦停藥，患者隨后即出現(xiàn)閉經(jīng)，所謂“治標(biāo)不治本”，而且長(zhǎng)期使用可能增加患者罹患子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，因而限制了其臨床應(yīng)用。中醫(yī)關(guān)于POF相似之癥散見于多篇名家古籍中，如《素問·陰陽應(yīng)象大論》、《傅青主女科》均有類似論述[3]。中醫(yī)認(rèn)為，“腎主生殖”，可調(diào)節(jié)天癸、沖任、胞宮生殖軸相互之間的關(guān)系，進(jìn)而達(dá)到“腎主生殖”的效果，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過下丘腦-垂體-卵巢體系調(diào)節(jié)女性生殖功能的理論體系具有相似性。本文觀察組輔以補(bǔ)腎調(diào)沖方治療即針對(duì)此辨證特點(diǎn)所設(shè)，方中菟絲子、巴戟天、黃精、熟地黃、肉蓯蓉主要用于峻補(bǔ)精髓、溫補(bǔ)元陽[9]，當(dāng)歸、川芎、紫石英、五味子主要用于調(diào)理沖任，且重在調(diào)和、平和、沖和，通過調(diào)整平衡、調(diào)理沖和之氣，使其恢復(fù)常態(tài)，進(jìn)而使全身功能（包括卵巢功能）恢復(fù)正常。全方合用，共奏補(bǔ)腎之不足、調(diào)沖之失和的功效，即通過補(bǔ)腎養(yǎng)血、填精益髓起到促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)和誘發(fā)排卵的作用，通過調(diào)理沖任可起到活血通經(jīng)的作用，使沖任通暢，經(jīng)水自通。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10]表明，菟絲子的有效成分黃酮類提取物具有雌激素樣活性，可使成年大鼠腺垂體、卵巢、子宮重量增加，增強(qiáng)卵巢人絨毛膜促性腺激素、黃體生成素受體的功能及垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性，提示菟絲子具有改善生殖內(nèi)分泌的功能，這可能是通過影響下丘腦-垂體-性腺軸活性而實(shí)現(xiàn)的。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所強(qiáng)調(diào)的反饋調(diào)節(jié)、機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡的觀點(diǎn)具有一致性。

本組結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后，兩組多數(shù)患者月經(jīng)來潮，月經(jīng)量逐漸增多，原有主要癥狀改善，Kupperman評(píng)分及血清FSH、LH均降低，E2水平均增高，這提示兩組方法均具有一定的療效；觀察組Kupperman評(píng)分及血清FSH、LH均低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組，提示觀察組具有更好的療效，總有效率比較也印證了上述結(jié)果。在安全性方面，除輕微胃腸道及皮膚不良反應(yīng)外，兩組均未見其他明顯不良反應(yīng)，提示短期應(yīng)用具有較高的安全性，但長(zhǎng)期應(yīng)用效果如何尚待深入探討。

［1］苗凌娜，宋春東.淺議卵巢早衰病因病機(jī)與論治［J］.中醫(yī)臨床研究，2012，4（19）：102-103.

［2］樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：310.

［3］黃志，丁青，郭艷玲，等.從《傅青主女科》對(duì)“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡谋嬷斡盟幷撝嗅t(yī)治療卵巢早衰［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，33（11）：13-16.

［4］國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.北京：中醫(yī)古籍出版社，1994：39-40.

［5］王愛華，張媛媛，霍瑩瑩，等.感覺統(tǒng)合訓(xùn)練對(duì)絕經(jīng)綜合征婦女Kupperman評(píng)分及認(rèn)知能力的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2015，（5）：1381-1382.

［6］田華.月經(jīng)不調(diào)［J］.河北中醫(yī)，2010，32（4）：639-640.

［7］姜迎.卵巢早衰流行病學(xué)調(diào)查及中醫(yī)治療進(jìn)展［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011，7（4）：63-65.

［8］彭萍，馬春玲，葉長(zhǎng)爛，等.胎兒生長(zhǎng)受限與成年后卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)系［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34（8）：1217.

［9］趙宏利，章勤，馬景，等.何嘉琳治療卵巢早衰經(jīng)驗(yàn)［J］.浙江中醫(yī)雜志，2012，47（4）：240-241.

［10］南亞昀，王宗仁，盧茲凡，等.菟絲子提取物對(duì)腎陽虛大鼠睪丸P450arom、CYP19表達(dá)及性激素和精子的影響［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14（2）：20-25.

（收稿：2015-06-23 修回：2015-07-23）

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