心房鈉尿肽與心血管疾病關系的研究進展

孫莎莎 呂航吉 文今福

(1.泰山醫(yī)學院動脈粥樣硬化研究所;2.泰山醫(yī)學院基礎醫(yī)學院，山東泰安271000)

心房鈉尿肽與心血管疾病關系的研究進展

孫莎莎1呂航吉2文今福1

(1.泰山醫(yī)學院動脈粥樣硬化研究所;2.泰山醫(yī)學院基礎醫(yī)學院，山東泰安271000)

心房鈉尿肽;高血壓;動脈粥樣硬化;心力衰竭;心律失常

隨著人民生活水平的不斷提高和人口老齡化的加劇，心血管疾病患者如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化和心力衰竭等日益增多。心血管疾病具有發(fā)病率高、致死致殘率高、病程長、難治愈的特點。目前人們對于心血管疾病的研究眾多，但其發(fā)病機制復雜，仍是醫(yī)學領域研究的熱點和難點。心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)是一種由心房合成并貯存的活性多肽。目前ANP在心血管疾病中的作用日益受到重視，已成為心血管研究領域炙手可熱的內容之一。越來越多的研究顯示［1］，ANP在高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭和心律失常等心血管疾病的防治中具有重要意義。因此，本文就近年來對ANP與心血管疾病的關系研究進展予以綜述。

1 ANP的生物學特性

鈉尿肽(natriuretic peptides，NPs)家族是一組具有利尿利鈉、舒血管、降壓、抗細胞增殖等活性的多肽［1］，主要包括ANP、腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)、C-型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide，CNP)和D-型鈉尿肽(dendroaspis natriuretic peptide，DNP)。鈉尿肽家族的第一個成員ANP是由28個氨基酸組成的具有環(huán)狀結構的肽類激素(圖1)。

圖1 心房鈉尿肽(ANP)的分子結構示意圖

ANP主要在心房肌細胞合成，以前體形式儲存于心房肌分泌顆粒中;其釋放受心房的機械性舒縮功能的影響，而其他一些激素如抗利尿激素、兒茶酚胺類物質也可直接刺激ANP分泌［2］。ANP在體內代謝主要有三種途徑:內肽酶途徑、受體介導途徑以及尿排出途徑。ANP是目前已知最強的利尿利鈉劑［3］，其作用約為呋塞米(也稱速尿)的500～1000倍;且作用發(fā)生迅速，靜脈注射后1～2 min即起反應，5～10 min達到高峰，持續(xù)1～2 h。ANP可抑制TNF及IL-1等炎癥因子的釋放，同時阻斷活化的中性粒細胞內超氧化物、溶酶體及基質金屬蛋白酶-9的釋放，并抑制其黏附至冠脈內皮細胞，表明ANP的冠脈內皮保護作用與其抗氧化應激作用相關［4］。新近有報道［5］，ANP還具有促進脂肪細胞分解和骨骼生長的作用。

NP通過與其特異性受體結合而發(fā)揮生物學作用。NP受體(natriuretic peptide receptor，NPR)有三種，即NPR-A、NPR-B和NPR-C。NPR-A與ANP、BNP有高度親和力，而NPR-B則與CNP有高度親和力。NPR-A和NPR-B均是跨膜蛋白，廣泛分布于心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等多個組織與細胞，這些受體與外配體結合后，激活細胞內鳥苷酸環(huán)化酶，導致第二信使-環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高，激活蛋白激酶G，從而發(fā)揮生物學作用。NPR-C最早被認為是單純的NP清除受體。ANP、BNP和CNP均可與NPR-C結合。NPR-C缺乏鳥苷酸活性，不能直接升高細胞內cGMP的水平，而通過改變循環(huán)NP水平間接調節(jié)鳥苷酸環(huán)化酶活性以及細胞內cGMP的水平。近年發(fā)現(xiàn)［6］NPR-C能發(fā)揮直接的生物效應，NPR-C可偶聯(lián)抑制型異源三聚體的G蛋白(in-hibitory heterotrimeric G protein，Gi)，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclas，AC)活性，降低胞內環(huán)一磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)的水平，激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)。最近研究發(fā)現(xiàn)［7］與野生型小鼠相比，eNOS基因敲除小鼠收縮壓明顯升高，而且在心臟和腎臟中ANP、NPR-A和NPR-C的基因表達均有上升趨勢。提示eNOS-NO系統(tǒng)能影響NP系統(tǒng)，兩者共同參與血壓的調控作用。

2 ANP與多種心血管疾病

2.1 ANP與高血壓Macheret等［8］假設高血壓和ANP或其前體未被激活相關，課題組觀測了來自美國明尼蘇達州羅切斯特市人群的一批隨機樣本(n =2082，年齡＞45歲)，每個研究對象均接受血漿ANP檢測，進行病史采集、臨床檢查，并根據(jù)血壓水平進行分層。應用線性回歸評估ANP水平在促進高血壓進展過程中的作用。結果發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，慢性高血壓患者ANP合成速率明顯降低。可由此推斷，在高血壓進展晚期階段代償性ANP生成減少。關德明［9］等人對121例輕中度原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)患者和41例血壓正常人進行血壓、心功能、ANP含量檢測后，通過多元線性回歸分析，結果表明輕中度EH患者運動后血清ANP總水平升高，在其它指標固定的情況下，射血分數(shù)和收縮指數(shù)使ANP分泌增加，但每搏指數(shù)、左室工作指數(shù)和收縮/時間比則使ANP分泌減少。這些結果說明，ANP對EH患者的重要作用是降低心臟前后負荷，可防止心肌細胞外間質纖維化，從而阻滯高血壓患者心功能惡化。Bulut等［10］研究表明，在EH患者中ANP的舒血管反應性較正常對照明顯下降，導致血壓升高。Kim等［11］利用離體搏動心房灌流模型發(fā)現(xiàn)，內源性的乙酰膽堿通過促進心房ANP分泌而發(fā)揮其對心血管系統(tǒng)的保護作用。此外，內源性的細胞色素P450過表達通過促進心房ANP分泌能干預高血壓的發(fā)生和發(fā)展［12］。這些研究提示ANP與高血壓的發(fā)生發(fā)展有著密切關聯(lián)，而且有些內源性的物質可參與心房ANP分泌調控。

2.2 ANP與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化(atherosclorosis，AS)是當今社會發(fā)病率高、危害大的疾病之一。AS可導致動脈管壁增厚、僵硬而失去彈性并致管腔狹窄。AS的發(fā)生是多種因素作用于不同環(huán)節(jié)所引起的，這些因素包括年齡、性別、高脂血癥、糖尿病等，它們與高血壓關系亦密切。當高血壓狀態(tài)時，由于血液對血管壁的側壓力增加，故容易造成血管內膜拉傷，促使血漿脂質滲入血管內膜細胞，形成AS。當AS狀態(tài)時，大動脈的管壁彈性具有緩沖血壓的作用，也就是有減小脈壓差的作用。由于AS導致主動脈管壁彈性降低，心臟收縮排血時主動脈膨脹和保留部分心臟所排出血液的作用減弱，引起收縮壓增高而脈壓差增大，容易造成病變管壁向外膨隆，形成動脈瘤，甚至血液通過破口的內膜進入主動脈壁中層，形成主動脈夾層。所以AS與高血壓兩者互為因果，AS病人60%～70%的有高血壓，而高血壓病人則患AS的幾率是正常人的4倍。卞金陵等［13］通過觀察家兔AS模型的血漿ANP含量變化，發(fā)現(xiàn)AS組血漿ANP含量明顯高于對照組，提示AS形成時血漿ANP水平顯著升高。Ichiki等［14］研究表明，ANP/cGMP系統(tǒng)與降低AS發(fā)病率的機制有關系。越來越多的研究顯示:ANP能對抗AS的發(fā)生和發(fā)展。這些觀點為今后防治AS及其誘導的冠心病、心絞痛和缺血性腦卒中等多種心腦血管疾病提供新思路。

2.3 ANP與心力衰竭Chopra等［15］研究表明，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者血漿ANP水平明顯升高，其升高的幅度與舒張功能不全嚴重程度一致。因此，血漿ANP水平升高可作為CHF診斷的指標，也可用于估計病情及評價藥物治療反應。有報道［16］用放射免疫分析方法測定CHF患者發(fā)病不同時期血漿ANP含量，結果發(fā)現(xiàn)CHF患者病情嚴重時血漿ANP水平最高，隨著病情的好轉而逐漸降低，表明ANP參與CHF的發(fā)生和發(fā)展。CHF與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活有關。一項臨床研究表明［17］，CHF時外周血中ANP和內皮素(endothelin，ET)水平明顯升高，而血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensin II receptor blocker，ARB)坎地沙坦(candesartan)治療后兩者則明顯降低，顯示ANP、ET和RAAS系統(tǒng)共同參與CHF的病程。Motiwala等［18］報道，提高循環(huán)血漿中ANP水平是一種防治CHF的有效措施之一。

2.4 ANP與心律失常心律失常(arrhythmia)是臨床的常見病、多發(fā)病，主要是指心臟沖動的頻率節(jié)律起源部位傳導速度與激動次序的異常的一類病癥。在心血管系統(tǒng)疾病中，心律失常是最為嚴重的病癥之一。引起心律失常的原因很多，如各種器質性心臟病(冠心病、心肌病等)、植物神經(jīng)系統(tǒng)興奮性改變、電解質紊亂、麻醉、胸腔或心臟手術、某些藥物副作用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。此外，老年人由于心臟結構和功能的老化也可產(chǎn)生異位興奮灶，出現(xiàn)心律失常。心律失常主要分為室顫(ventricular fibrillation，VF)和房顫(atrial fibrillation，AF)。VF為心室肌快而微弱的收縮或不協(xié)調的快速亂顫，其結果是心臟無排血，心音和脈搏消失，心、腦等器官和周圍組織血液灌注停止。高齡、高血壓、冠心病、CHF、甲狀腺功能亢進、心臟瓣膜病等均可誘導AF。近年來，由于我國老齡化漸重，加上高血壓、冠心病、CHF等發(fā)生率越來越高，AF患者也顯著增多。陳東海等［19］利用放射免疫分析對102例AF患者、40例無AF患者和30例對照組的血清ANP水平測定結果顯示，AF患者血清ANP水平顯著增高，并隨心功能分級依次遞增，死亡率更高，提示心血管疾病患者的ANP改變除與疾病本身心功能狀態(tài)有關外，也可能與其并發(fā)的AF有關。血漿中ANP的半衰期是約3 min。Mitaka等［20］報道，給心血管手術患者輸入ANP(0.02 μg/kg/min，72 h)時其通過cGMP信號途徑可明顯降低心律失常的發(fā)生。ANP通過心肌電生理活動的調控可抑制心律失常的發(fā)生和發(fā)展［21］。

3 展望

隨著醫(yī)學分子生物學等快速發(fā)展，深入研究ANP與心血管疾病的發(fā)病機制對臨床評估診斷治療及預后有著重要的意義。已證實ANP通過抑制RAAS系統(tǒng)和促進一氧化氮的釋放等途徑對心血管系統(tǒng)起諸多重要的保護作用［22］。目前，合成的ANP已經(jīng)被用于治療心血管疾病，而此種外源性的激素可以使低水平的ANP患者獲益。然而，合成的ANP存在價格昂貴等問題，長期治療給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。最近本課題組研究發(fā)現(xiàn)［23］傳統(tǒng)中藥大黃的活性成分大黃素促進心房ANP分泌的作用及機制。但至今仍缺乏有關中藥活性成分與心房ANP分泌的研究。在今后的研究中，應篩選出更多能夠促進心房ANP分泌的新的中藥活性成分并對其進行深入的作用機制研究。這不僅為臨床防治多種心血管疾病提供新的理論依據(jù)，還有助于充分利用我國中藥寶庫并能發(fā)揮其巨大作用。

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R541.4

A

1004-7115(2015)01-0118-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.01.050

2014-10-25)

國家自然科學基金資助(81270920)。

孫莎莎(1991-)，女，碩士研究生，研究方向:心血管藥理學。

文今福(1965-)，女，博士，教授，研究方向:心血管藥理學，E-mail:jfwen@tsmc.edu.cn。