奧沙利鉑的不良反應(yīng)139例臨床分析

賈淑薇 董 蕾 賈 輝 薛輝 陳進(jìn)才 張 娟

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西西安710061;2.西安交通大學(xué)第二醫(yī)院，陜西西安71004; 3.解放軍323醫(yī)院，陜西西安10061;4.西安交通大學(xué)第一醫(yī)院，陜西西安710048)

奧沙利鉑的不良反應(yīng)139例臨床分析

賈淑薇1，2董 蕾2賈 輝2薛輝3陳進(jìn)才4張 娟4

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西西安710061;2.西安交通大學(xué)第二醫(yī)院，陜西西安71004; 3.解放軍323醫(yī)院，陜西西安10061;4.西安交通大學(xué)第一醫(yī)院，陜西西安710048)

目的探討奧沙利鉑在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)。方法收集2009年3月至2014年3月就診于西安交通大學(xué)第一醫(yī)院、第二醫(yī)院及解放軍323醫(yī)院2517例胃腸道腫瘤患者中以奧沙利鉑為主要化療方案的臨床資料，回顧性分析139例奧沙利鉑不良反應(yīng)的發(fā)生情況及臨床特征。結(jié)果2517例患者中奧沙利鉑不良反應(yīng)139例，發(fā)生率為5.52%(139/2517);不良反應(yīng)主要為消化系統(tǒng)毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、造血系統(tǒng)毒性、骨髓抑制、過敏反應(yīng)和藥物熱等，以消化道不良反應(yīng)所占比例最高，達(dá)54.82%，發(fā)生的不良反應(yīng)程度輕，經(jīng)積極處理均可治愈或好轉(zhuǎn)。奧沙利鉑藥物引發(fā)的不良反應(yīng)與性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型以及化療方案無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論奧沙利鉑藥物引發(fā)的不良反應(yīng)程度輕，與性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型以及化療方案無明顯相關(guān)，積極預(yù)防和處理均可治愈或好轉(zhuǎn)，因此在應(yīng)用奧沙利鉑化療時要密切監(jiān)測不良反應(yīng)，及時做好不良反應(yīng)的預(yù)防和處理。

奧沙利鉑;不良反應(yīng);臨床特征

奧沙利鉑(oxahplatin，L-OHP)是第三代鉑類抗腫瘤藥物，相對順鉑、卡鉑，其水溶性高、毒副作用低、療效可靠，與順鉑、卡鉑之間不存在交叉耐藥現(xiàn)象［1］，在體內(nèi)及體外均表現(xiàn)出抗腫瘤活性［2］，而且其與5-氟尿嘧啶、伊立替康等抗腫瘤藥物存在協(xié)同作用［3］。因此在臨床上廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌、淋巴瘤、卵巢癌等常見惡性腫瘤的治療［4－5］。在奧沙利鉑被越來越廣泛應(yīng)用的同時，其不良反應(yīng)也越來越常見，正確認(rèn)識并通過科學(xué)的方法控制和降低奧沙利鉑不良反應(yīng)的發(fā)生，是臨床醫(yī)師需重視和解決的問題。為探尋奧沙利鉑的不良反應(yīng)發(fā)生的臨床特征，我們調(diào)研了西安交通大學(xué)第一醫(yī)院、第二醫(yī)院及解放軍323醫(yī)院消化內(nèi)科及腫瘤科自2009年3月至2014年3月以奧沙利鉑為主要化療方案的2517例胃腸道腫瘤患者，對出現(xiàn)不良反應(yīng)的139例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象研究對象來自于西安交通大學(xué)第一醫(yī)院、第二醫(yī)院及解放軍323醫(yī)院消化內(nèi)科及腫瘤科2009年3月至2014年3月使用奧沙利鉑2517人，產(chǎn)生不良反應(yīng)139例，奧沙利鉑不良反應(yīng)的發(fā)生率為5.52%(139/2517);其中男性76例，女性63例，男女之比1.21∶1，平均年齡(46.3±5.2)歲。

1.2 方法139例產(chǎn)生不良反應(yīng)患者中，38例(27.34%)予“FOLFOX4”化療方案:奧沙利鉑85 mg/m2ingot d1，亞葉酸鈣200 mg/m2ivgtt d1，2，氟尿嘧啶400 mg/m2bolus d1，2，600 mg/m2civ d1，2，14d為1個周期;56例(40.29%)予改良的“mFOLFOX6”方案:奧沙利鉑85 mg/m2ivgtt d1，亞葉酸鈣400 mg/m2ivgtt d1，氟尿嘧啶400 mg/m2bolus d1，1600 mg/m2civ 46h，14d為1個周期;24例(17.27%)予“XELOX”方案:奧沙利鉑130 mg/m2ivgtt d1;希羅達(dá)1000 mg/m2bid d1～14，21d為1個周期;12例(8.63%)予“POF”方案:紫杉醇135 mg/m2ivgtt d1，奧沙利鉑85 mg/m2ivgtt d1，亞葉酸鈣400 mg/m2ivgtt d1，氟尿嘧啶240 mg/m2civ 46h，14d為1個周期;9例(6.47%)予“紫杉醇+奧沙利鉑”方案(PTX+OXA):紫杉醇135 mg/m2ivgtt d1，奧沙利鉑135 mg/m2ivgtt d1，21d為1個周期。治療周期數(shù)為3～12個，中位周期數(shù)為8個?；熐昂缶Ｒ?guī)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，治療前給予基線影像學(xué)檢查，針對評價病灶的定期復(fù)查。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)藥物不良反應(yīng)按NCI常見急性、亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入和分析，患者的臨床特征采用卡方檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素采用logistic回歸進(jìn)行分析。以P≤0.05為具有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生奧沙利鉑不良反應(yīng)患者的一般情況男性76例，女性62例，男女之比1.23∶1，男性多于女性。發(fā)生不良反應(yīng)的患者中最小32歲，最大78歲，發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別與年齡分布見表1。

表1 發(fā)生奧沙利鉑不良反應(yīng)的患者性別與年齡分布

2.2 發(fā)生奧沙利鉑不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)發(fā)生不良反應(yīng)的139例患者中，消化系統(tǒng)癥狀91例，占54.82%;神經(jīng)系統(tǒng)癥狀38例，占22.89 %;造血系統(tǒng)癥狀28例，占16.87%;過敏反應(yīng)6例，占3.61%;其他系統(tǒng)癥狀3例，占1.81%，(各系統(tǒng)癥狀部分患者有重疊現(xiàn)象)。見表2。具體不良反應(yīng)表現(xiàn)見表3。

2.3 發(fā)生奧沙利鉑不良反應(yīng)患者的轉(zhuǎn)歸情況139例發(fā)生不良反應(yīng)的患者經(jīng)過對癥治療后，所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者均治愈或好轉(zhuǎn)，無死亡病例，見表4。

表2 發(fā)生奧沙利鉑不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

表3 奧沙利鉑的不良反應(yīng)表現(xiàn)

表4 發(fā)生奧沙利鉑不良反應(yīng)患者的轉(zhuǎn)歸情況

2.4 奧沙利鉑不良反應(yīng)影響因素分析在2517例胃腸道腫瘤患者中，男性1378例，女性1139例，胃癌患者927例，結(jié)腸癌696例，直腸癌897例，行FOLFOX4方案695例，mFOLFOX6方案1039例，XELOX方案408例，POF方案215例，PTX+OXA方案160例。發(fā)生不良反應(yīng)的139例中，男性76例，女性63例。不同性別、不同年齡段、不同原發(fā)腫瘤類型以及不同化療方案不良反應(yīng)的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表5～8。

表5 不同性別不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

表6 不同年齡段不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

表7 不同原發(fā)腫瘤類型不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

表8 不同化療方案不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

3 討論

奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP，OXA)，又名草酸鉑，是第三代鉑類制劑，它的分子結(jié)構(gòu)中以1，2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)(DACH)取代了順鉑結(jié)果中的氨基，因而有了比順鉑更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。臨床研究證實(shí)［4－5］，奧沙利鉑抗瘤譜廣，與順鉑、卡鉑無交叉耐藥，正廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤的治療，尤其是在胃腸道腫瘤治療中與氟尿嘧啶類藥物(如5-Fu)和亞葉酸類藥物［甲酰四氫葉酸(LV)］聯(lián)合使用，有顯著療效。

文獻(xiàn)報(bào)道奧沙利鉑的不良反應(yīng)包括腫瘤化療藥物的常見的副作用，如胃腸道反應(yīng)(主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉)、輕度的骨髓抑制反應(yīng)(很少達(dá)到I、Ⅱ度)、藥物熱以及過敏反應(yīng)等，其次是為肝臟損傷、神經(jīng)毒性反應(yīng)［6－7］，本次研究結(jié)果與此類似，具體闡述如下。

3.1 消化系統(tǒng)鉑類藥物產(chǎn)生消化道反應(yīng)可能與刺激原因與抑制增殖旺盛的胃腸道上皮細(xì)胞有關(guān)［8］，其主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等。本組2517例胃腸道患者中發(fā)生不良反應(yīng)的139例，以消化系統(tǒng)癥狀為主要不良反應(yīng)91例，占54.82%;其中腹瀉25例(0.99%)、便秘11例(0.44%)、口腔黏膜炎3例(0.12%)、上腹部脹痛8例(0.32%)，發(fā)生的不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度;惡心和/或嘔吐84例(3.34%)，其中Ⅰ～Ⅱ度83例(3.30%)，Ⅲ度1例(0.04%)。本組研究消化道不良反應(yīng)發(fā)生率為3.61%(91/2517)，胃腸反應(yīng)較少，程度較輕，經(jīng)對癥治療均可控制。在化療前給予預(yù)防性藥物［9］，如地塞米松、異丙嗪、甲氧氯普胺、格拉司瓊和鹽酸洛哌丁胺等，可以有效減輕不良反應(yīng)。3.2血液系統(tǒng)臨床研究顯示［10］奧沙利鉑具有一定的血液毒性，主要表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等，多為I～I(xiàn)I級，有時可達(dá)III～I(xiàn)V級。本組發(fā)生造血系統(tǒng)癥狀不良反應(yīng)28例，占16.87%;白細(xì)胞減少21例(0.83%)，其中Ⅰ～Ⅱ度19例(0.76%)，Ⅲ度2例(0.08%);血小板減少9例(0.36%)，均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對癥治療均未影響化療療程的順利進(jìn)行。

3.3 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為奧沙利鉑較為特征的一個不良反應(yīng)［11］。其主要表現(xiàn)為急性神經(jīng)毒性和慢性神經(jīng)毒性。前者在用藥后較快出現(xiàn)的短暫癥狀;后者在多周期用藥后出現(xiàn)劑量累積性慢性癥狀。本組發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀38例，發(fā)生率1.51%(38/2517)，占本次發(fā)生不良反應(yīng)癥狀的22.89%;均為Ⅰ～Ⅱ度，均為慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)，多在化療第4～6周期出現(xiàn)。

3.4 過敏反應(yīng)本組過敏反應(yīng)6例，占3.61%;其中Ⅰ～Ⅱ度5例(0.20%)，Ⅲ度1例(0.04%)。有1例患者10 min后患者出現(xiàn)胸悶、心悸，面部發(fā)紅，繼而全身散在紅斑，四肢腫脹麻木、酸痛，測血壓88/38mmHg，即停藥，給予抗過敏對癥治療，20 min后上述癥狀消失。因此使用奧沙利鉑前應(yīng)詳細(xì)詢問患者藥物過敏史，用藥中密切觀察，避免發(fā)生嚴(yán)重后果［12］。一旦發(fā)生過敏，根據(jù)反應(yīng)的程度選擇抗過敏藥或停止輸液。

3.5 肝腎臟功能異常本組發(fā)生肝功能異常11例(0.44%)，腎功能異常1例，肝腎損傷輕微，停藥后恢復(fù)，均未影響化療療程。Legalli Ciern等［13］發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對兔腎近曲小管上皮細(xì)胞有明顯的毒性，這可能與奧沙利鉑干擾谷胱甘肽介導(dǎo)的抗氧化過程有關(guān)。臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)明顯的腎毒性。

3.6 其他藥物熱。本組3例發(fā)生藥物熱，占1.81%，不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫達(dá)38.5～39.3℃，無皮疹，胸悶、氣急，停藥后，體溫逐漸下降，二次用藥，均出現(xiàn)上述反應(yīng)。研究認(rèn)為［14］出現(xiàn)藥物熱，可能與IL-6、腫瘤壞死因子α及患者的體質(zhì)有關(guān)。

綜上所述，奧沙利鉑作為一種有效的抗腫瘤藥物其安全性較高，不良反應(yīng)程度較輕。本研究顯示，2517例以奧沙利鉑為主要化療方案的消化道腫瘤患者中發(fā)生不良反應(yīng)共139例，不良反應(yīng)率為5.51%(139/2517)，男、女性比為1.23∶1，使用期間觀察到的最常見的不良反應(yīng)為胃腸道、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，罕見的為過敏反應(yīng)、肝腎功異常和藥物熱。其中以消化道不良反應(yīng)所占比例為最高，達(dá)54.82%。不同聯(lián)合方案不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，且性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型等因素?zé)o明顯相關(guān)?？傮w上患者應(yīng)用奧沙利鉑為主的化療耐受性良好，出現(xiàn)不良反應(yīng)相對較少，化療前采取預(yù)防措施能有效減輕各種毒性作用。積極預(yù)防和處理均可治愈或好轉(zhuǎn)，因此在應(yīng)用奧沙利鉑化療時要密切監(jiān)測不良反應(yīng)，及時做好不良反應(yīng)的預(yù)防和處理。

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Analysis of oxaliplatin in 139 cases of adverse reactions

JIA Shu-wei1，2DONG Lei2JIA Hui2XUE Hui3CHEN Jin-cai4ZHANG Juan4
(1.Medical College of Xi＇an Jiao Tong University，Xi＇an 710061;2.The Second Hospital of Xi＇an Jiao Tong University，Xi＇an 710004; 3.The 323 Hospital of PLA，Xi＇an 710061;4.The First Hospital of Xi＇an Jiao Tong University，Xi＇an 710048，China)

Objective:To explore the adverse reactions of oxaliplatin in clinical application.Methods:2517 cases of patients with gastrointestinal cancer therapy with oxaliplatin From March 2009 to March 2014 were used as the main clinical data，and the occurrence and clinical characteristics of the retrospective analysis of 139 cases of adverse reactions of oxaliplatin were made.Results:In 2517 cases，139 cases of patients had adverse reactions of oxaliplatin with the incidence rate at 5.52%(139/2517);adverse reactions included gastrointestinal toxicity，neurotoxicity，hematopoietic toxicity，bone marrow suppression，allergic reactions and drug fever，with adverse reaction of close digestive tract being the most high，up to 54.82%，the degree of adverse reaction was light，and adverse reaction was cured or improved after active treatment;there was no statistical difference in oxaliplatin induced by drug adverse reaction and sex，age，type of primary tumor and chemotherapy(P＞0.05).Conclusion:It is important to monitor adverse reactions in the application of oxaliplatin chemotherapy，so that prevention and treatment are done in a timely manner for adverse reaction.

oxaliplatin;adverse reactions;clinical characteristics

R979.1

A

1004-7115(2015)05-0506-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.05.008

2015-01-17)

賈淑薇(1979－)，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向:消化道腫瘤。

董蕾(1955－)，男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，主要從事消化道運(yùn)動與相關(guān)疾病及消化道腫瘤等方面的研究。