全身聯(lián)合鼓膜置管鼓室給予地塞米松治療重度特發(fā)性突聾的療效分析

鄭燁賢， 彭利艷， 崔永華， 劉愛國

全身聯(lián)合鼓膜置管鼓室給予地塞米松治療重度特發(fā)性突聾的療效分析

鄭燁賢， 彭利艷， 崔永華， 劉愛國△

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科，武漢 430030

目的 分析鼓膜置管后鼓室給予地塞米松聯(lián)合全身激素治療重度特發(fā)性突聾的效果和影響其預后的因素。方法 回顧性分析49例重度特發(fā)性突聾患者臨床資料。49例重度特發(fā)性突聾患者依治療方式分為2組:A組，29例，接受全身激素治療；B組，20例，接受鼓膜置管鼓室給予地塞米松聯(lián)合全身激素治療。兩組在發(fā)病年齡、性別、患耳、伴隨耳鳴或眩暈癥狀等均經(jīng)良好配對。比較兩種治療方法的療效，并分析伴隨耳鳴和眩暈癥狀對預后的影響。結(jié)果 A組治療總有效率為69.0%（20／29），痊愈率為6.9%（2／29），B組總有效率為70.0%（14／20），痊愈率為15.0%（3／20），兩組總有效率經(jīng)卡方檢驗差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.938）。耳鳴或眩暈癥狀對治療效果沒有顯著影響（均P＞0.05）。治療后各頻率平均聽閾改善經(jīng)ANOVA分析顯示，差異亦無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 在重度特發(fā)性突聾患者的治療中，全身聯(lián)合鼓膜置管鼓室給予地塞米松治療與單純?nèi)斫o藥的療效相比沒有明顯差異。耳鳴或眩暈等伴隨癥狀對重度特發(fā)性突聾患者的預后無明顯影響。

鼓膜置管； 鼓室給藥； 糖皮質(zhì)激素； 特發(fā)性突聾

特發(fā)性突聾是指突然發(fā)生的原因不明的感音神經(jīng)性聽力下降，在3d之內(nèi)，患者的聽閾在連續(xù)3個頻率提高至20dB以上，可同時伴有耳鳴、眩暈等癥狀，除第Ⅷ對腦神經(jīng)外無其他腦神經(jīng)癥狀。該診斷為排除性診斷。其發(fā)病原因、發(fā)病機制目前尚不清楚，所以治療方法多種多樣，包括抗病毒、擴血管、營養(yǎng)神經(jīng)、高壓氧、擴充血容量降低血液粘稠度、激素、溶栓、維生素、改善內(nèi)耳代謝藥物等。目前尚無統(tǒng)一的標準治療方案，但唯一達成的共識就是激素治療是有效的［1－2］。激素治療的給藥方式包括:全身給藥、鼓室局部給藥、全身和局部聯(lián)合給藥。重度特發(fā)性突聾藥物治療有效率較輕中度特發(fā)性突聾低，只有20%～40%［3］。為了尋找一種更有效果的治療方法，本研究采用了全身激素聯(lián)合鼓膜置管后鼓室給予地塞米松的治療方法，并且與單純?nèi)盱o脈點滴地塞米松方法進行比較，分析兩種治療方法療效的差異，判斷影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2012年1月至2014年1月就診于華中科技大學附屬同濟醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科的單側(cè)特發(fā)性突發(fā)性耳聾患者，均以特發(fā)性突聾的診斷和治療指南（2005年，濟南）為標準［4］。入選條件:①年齡7～71歲，性別不限；②發(fā)病未超過20d，此前未接受其他醫(yī)療處理；③無糖皮質(zhì)激素、纖溶酶等藥物使用禁忌；④既往體健，女性應除外妊娠期；⑤一般為單側(cè)發(fā)生者，雙側(cè)者兩側(cè)發(fā)病應無明顯相關(guān)性，時間相差1年以上；⑥無系統(tǒng)性疾病如高血壓、糖尿病等；⑦無外傷、感染史；⑧為住院治療患者。入院后行MRI檢查排除聽神經(jīng)瘤，聲導抗檢測排除分泌性中耳炎，前庭檢查排除梅尼埃病，血液檢查排除結(jié)締組織病等。純音測聽250、500、1 000、2 000、4 000Hz的平均聽閾為主要評判依據(jù)，取重度聾患者為研究對象，即平均聽閾大于61dB（1997年WHO日內(nèi)瓦會議標準）。治療開始前還需確認其鼓膜完整及外耳道、中耳的結(jié)構(gòu)正常。所有治療均得到患者和同濟醫(yī)院倫理委員會同意。將49例入選患者依治療方式分為全身給藥（A）組和聯(lián)合給藥（B）組，兩組間臨床情況具有可比性（P＞0.05），見表1。

表1 重度特發(fā)性突聾患者臨床分組資料Table1 Clinical data of patients with severe-to-profound ISSNHL

1.2 治療方案及給藥方法

兩組患者均給予金納多（105mg，金豪國際有限公司）、纖溶酶（10U，北京賽生藥業(yè)有限公司）、甲鈷胺（1.5mg，日本衛(wèi)材株式會社）、高壓氧（2 ATA）作為基礎(chǔ)治療方案。A組為全身激素給藥組，在基礎(chǔ)用藥的基礎(chǔ)上加用全身地塞米松磷酸鈉針（武漢五景藥業(yè)有限公司）10mg靜脈點滴，7d后劑量減半。B組為全身和局部鼓室聯(lián)合用藥組，入院后在基礎(chǔ)用藥上給予地塞米松磷酸鈉針10mg靜脈點滴，7d后減半，入院3d內(nèi)排除手術(shù)禁忌后給予鼓膜置管，于鼓膜后下象限置管，其后患者自行使用地塞米松磷酸鈉滴眼液（1.25mg／5mL，武漢五景藥業(yè)有限公司）滴耳，每天3次，每次滴滿外耳道，禁止吞咽動作和移動，保持仰臥位，頭偏向健側(cè)30min以上以使圓窗龕的溶液濃度達到最佳狀態(tài)。兩組院內(nèi)療程均為14d，若患者在療程中即達到痊愈標準則停止治療。出院后B組患者繼續(xù)鼓室局部給藥療程為1個月。

1.3 療效標準

兩組患者在院內(nèi)治療14d后出院，治療效果判定以出院1個月后為準。療效判定采用特發(fā)性突聾的診斷和治療指南（2005年，濟南）的標準［4］。無效:受損頻率平均聽閾改善＜15dBHL；有效:受損頻率平均聽閾改善≥15dBHL；顯效:受損頻率平均聽閾改善≥30dBHL；痊愈:受損頻率聽閾完全恢復正?；蜻_到健耳水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料組間均數(shù)比較采用卡方檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗，多個樣本均數(shù)間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同治療方案對療效的影響

將患者治療前后的純音聽閾進行比較，A組治療后平均聽閾降低29.7dBHL，B組降低22.6 dBHL。比較兩組間患者的聽閾改變，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.336），見表2。

對比入院時純音測聽結(jié)果和治療后純音測聽結(jié)果，在重度特發(fā)性突聾患者中，兩種不同治療方案的總有效率差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.006，P＝0.938），見表3。

2.2 耳鳴對治療結(jié)果的影響

在重度特發(fā)性突聾患者中，A組患者伴隨耳鳴癥狀者占79.3%，B組患者伴耳鳴癥狀者占70.0%。經(jīng)卡方檢驗，A組伴隨耳鳴與否對治療效果無明顯影響（P＝1.000），B組伴隨耳鳴與否對治療效果亦無明顯影響（P＝0.161），見表4。

表2 兩組患者治療前后純音聽閾變化（dBHL）Table2 Changes of audibility threshold in two groups before and after treatment（dBHL）

表3 重度特發(fā)性突聾兩組不同治療方法療效［例（%）］Table3 Efficacy of two therapeutic strategies for severe-to-profound ISSNHL［n（%）］

表4 伴隨耳鳴癥狀對療效的影響（例）Table4 The influence of accompanying tinnitus on treatment efficacy（n）

2.3 眩暈對療效的影響

在重度特發(fā)性突聾患者中，A組伴眩暈者占69.0%，B組患者伴眩暈者為50.0%。分別對重度特發(fā)性突聾患者的療效和是否伴眩暈進行卡方檢驗，在A組患者中是否伴有眩暈對治療效果無明顯影響（P＝1.000），B組患者中是否伴有眩暈對治療效果亦無明顯影響（P＝0.628），見表5。

表5 伴隨眩暈癥狀對療效的影響（例）Table5 The influence of accompanying dizziness on treatment efficacy（n）

2.4 不同頻率聽閾改變

兩組治療前后各頻率（250、500、1 000、2 000、4 000Hz）的平均聽閾變化見表6。在重度特發(fā)性突聾患者中，A組各頻率間聽閾改變差異經(jīng)ANOVA分析無統(tǒng)計學意義（P＝0.196），B組患者各頻率間平均聽閾改變的差異經(jīng)ANOVA分析亦無統(tǒng)計學意義（P＝0.916）。

表6 兩組治療前后各頻率聽閾的改變（dBHL，ˉx±s）Table6 Changes of audibility threshold at each frequency in two groups before and after treatment（dBHL，ˉx±s）

2.5 并發(fā)癥

所有患者經(jīng)全身地塞米松治療，除1例血壓不穩(wěn)定外，均未見明顯并發(fā)癥。B組患者經(jīng)局部滴地塞米松治療后均未發(fā)生鼓膜穿孔和感染并發(fā)癥。

3 討論

特發(fā)性突聾的病因不明，對于成人單耳突發(fā)性感音神經(jīng)性聾，內(nèi)耳微循環(huán)障礙、病毒感染以及自身免疫性疾病是目前認為最有可能的病因?；颊呗犃p失的頻率范圍和程度不同，發(fā)病機制也不盡相同，有學者推測低頻聽力下降可能是膜迷路積水或螺旋韌帶局部血供障礙所致，而高頻聽力下降則可能為外毛細胞損傷（聽力至少下降50dB）或內(nèi)毛細胞損傷（聽力至少下降60dB）引起，而極重度聾則可能是耳蝸總動脈或蝸軸螺旋動脈的血管栓塞或血栓形成引起。特發(fā)性突聾有一定自愈率，在輕、中度患者中，其自愈率最高可達65%以上，但重度聾患者的自愈率＜35%［5］。

關(guān)于重度特發(fā)性突聾的治療，目前并沒有突破性的進展，仍延續(xù)以往的針對內(nèi)耳微循環(huán)障礙的治療方案。地塞米松進入內(nèi)耳后主要分布于螺旋韌帶、柯蒂氏器和螺旋神經(jīng)節(jié)，這都與糖皮質(zhì)激素受體分布有關(guān)［6］，可以產(chǎn)生如下作用:①延緩或防止毛細胞的凋亡［7］；②通過減弱炎癥反應而有助于重建從螺旋神經(jīng)節(jié)到柯蒂氏器的血供［8］；③通過地塞米松的鹽皮質(zhì)激素活性維持內(nèi)淋巴液的穩(wěn)態(tài)［6，9］；④抗氧化作用［10］；⑤下調(diào)促炎細胞因子的水平［11］。給藥途徑包括:全身給藥、局部給藥、全身和局部聯(lián)合給藥。圓窗膜是半透膜，是鼓室給藥時，糖皮質(zhì)激素進入鼓階的主要通道［1213］，并且從中耳進入內(nèi)耳的速度明顯快于靜脈滴注時藥物到達內(nèi)耳的速度。藥物透過圓窗膜大約需要20～30min［8］，所以每次滴藥后本研究都要求患者保持仰臥位，頭偏向健側(cè)保持30min以上，我們選擇后下象限置管的原因也是為了增加圓窗膜附近的藥物濃度并且避免藥物很快地從咽鼓管流失，而要求患者每日給藥3次也是為了使局部藥物濃度能更快地穩(wěn)定。本研究使用鼓膜置管后局部滴藥的方式給藥，減輕患者鼓膜注射的痛苦，也可以使患者出院后繼續(xù)自行給藥，增加了患者的依從性。聯(lián)合給藥時，藥物不僅可以通過靜脈由迷路血管到達受損的內(nèi)耳，還可以通過圓窗膜滲透進入內(nèi)耳，從而達到更大的局部藥物濃度。因而從理論上來講聯(lián)合用藥應該可以達到更佳的療效。同時也有實驗證據(jù)支持這一設(shè)想［14］。因為局部激素治療的療效爭論很大［8，13－15］，所以本研究比較了全身激素和全身聯(lián)合鼓室給予激素治療的療效。

本研究的結(jié)果顯示，在重度特發(fā)性突聾患者治療中兩組不同給藥方法的有效率分別為69.0%和70.0%，與國內(nèi)外治療效果一致［16］。全身激素治療聯(lián)合局部激素給藥的總有效率與單純?nèi)砑に刂委煵町惒o統(tǒng)計學意義，可能原因:①局部使用地塞米松制劑的濃度較低。有文獻報道鼓室給藥濃度越高，藥物沉積于局部組織的時間越久，治療效果越好［17］；另有研究顯示分別采用5、10、20mg／mL的制劑鼓室注射對療效的影響有明顯的統(tǒng)計學差異［13］。我們所使用地塞米松磷酸鈉滴眼液，其濃度較低，為0.25mg／mL。②研究對象為難治性重度特發(fā)性突聾。這類患者通常在使用全身激素和一般基礎(chǔ)治療后已經(jīng)使療效達到最大化，在此基礎(chǔ)上使用鼓室局部給藥并不能明顯增加其療效。③樣本量較小。所以，在進一步的研究中，我們將擴大樣本量和增加局部使用的激素濃度，或者改變激素種類。

關(guān)于耳鳴、眩暈對特發(fā)性突聾預后的影響存在爭議，一些研究認為特發(fā)性突聾患者存在眩暈與耳鳴等伴隨癥狀預示著預后不良［18－19］。另有研究結(jié)果顯示伴眩暈患者預后不良，但是否伴耳鳴對預后的影響卻沒有統(tǒng)計學意義［20］。近年臺灣的一項關(guān)于特發(fā)性突聾預后的研究顯示，眩暈與重度和極重度突聾患者的預后沒有明顯的相關(guān)性［3］，耳鳴則有一定相關(guān)性，但并非所有研究都支持這樣的說法，因為也有研究認為耳鳴與預后的研究具爭議［21］。Danino等［22］更是認為耳鳴是存活的毛細胞保留功能的證據(jù)，因而是預后較好的標志。本研究顯示，在重度特發(fā)性突聾患者中，伴隨眩暈、耳鳴等癥狀與否，其治療效果無明顯差異。

重度特發(fā)性突聾可能是由于耳蝸總動脈或蝸軸螺旋動脈的血管栓塞或血栓形成引起［23］。在特發(fā)性突聾患者的恢復中，低頻區(qū)（250、500Hz）聽閾改善更為明顯是耳蝸底周的毛細胞對聽損傷和耳毒性藥物的抵抗力低于頂周的毛細胞，或頂周毛細胞自身的抗氧化酶水平高于底周毛細胞所致［24－25］。但本研究結(jié)果顯示低頻區(qū)（250、500Hz）的聽閾改善程度與中、高頻區(qū)（1000Hz以上）沒有明顯的差異，可能和樣本量少有關(guān)，也可能是因為這樣的療效差異僅存在于輕中度聾患者中，而在重度和極重度患者中并不明顯。

綜上所述，本研究顯示:①在重度特發(fā)性突聾患者中，一般基礎(chǔ)治療結(jié)合全身激素治療，輔助低濃度局部鼓室給予地塞米松治療，并不能增加治療的總有效率；②在重度特發(fā)性突聾患者中，是否伴隨耳鳴或眩暈對其治療效果無明顯影響；③在重度特發(fā)性突聾患者中，存在低頻區(qū)（250、500Hz）的聽閾改善大于中、高頻區(qū)（1000Hz以上）的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。

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（2014-10-23 收稿）

Efficacy of Combination Therapy with Intratympanic and Systemic Dexamthasone for Treatment of Patients with Severe-to-Profound Idiopathic
Sudden Sensorineural Hearing Loss

Zheng Yexian，Peng Liyan，Cui Yonghua et al
Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Objective To examine the therapeutic efficacy of combination therapy with intratympanic and systemic dexamthasone for the treatment of patients with severe-to-profound idiopathic sudden sensorineural hearing loss（ISSNHL）and the prognostic factors of this disease.Methods Clinical data of 49severe-to-profound patients with ISSNHL were retrospectively analyzed.These patients were divided into two groups in terms of different therapeutic strategies:group A，in which 29patients received the systemic high-dose dexamethasone tapering therapy；group B，in which，20patients were given not only systemic high-dose dexamesthasone tapering therapy but also the trans-tympanic dexamethasone therapy.Patients in both groups were well matched for age，sex，affected part，initial pure tone average（PTA），dizziness，and tinnitus.The curative effect was compared between the two groups and the influence of accompanying tinnitus and dizziness was analyzed on prognosis.Results The total effective rate was 69.0%（20／29）in group A and 70.0%（14／20）in group B.The recovery rate was 6.9%（2／29）in group A and 15.0%（3／20）in group B.Chi-square test revealed no significant difference in the total effective rate between the two groups（P＝0.938）.Additionally，tinnitus or dizziness had no obvious impact on the treatment efficacy.ANOVA also showed no significant difference in the improvement of PTA at each frequency between the two groups.Conclusion There is no significant difference in therapeutic efficacy for patients with severe-to-profound ISSNHL between combined therapy with intratympanic and systemic dexamethasone and treatment with systemic dexamethasone alone.The accompanying tinnitus and dizziness have no effects on the prognosis of ISSNHL.

trans-tympanic tube insertion； trans-tympanic administration； glucocorticoid； idiopathic sudden sensorineural hearing loss

R764.437

10.3870／j.issn.1672-0741.2015.03.022

鄭燁賢，男，1989年生，碩士研究生，E－mail:381154870＠qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail:aiguoliu309＠163.com