類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與IL-1/IL-1Ra平衡關(guān)系的研究進(jìn)展

汪潔岳野成文翔虎義平馬應(yīng)亞王均張鵬▲

1.中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展中心，深圳518055；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)納米學(xué)院，蘇州215123

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與IL-1/IL-1Ra平衡關(guān)系的研究進(jìn)展

汪潔1，2岳野1成文翔1虎義平1馬應(yīng)亞1，2王均2張鵬1▲

1.中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展中心，深圳518055；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)納米學(xué)院，蘇州215123

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）為常見的自身免疫疾病，其發(fā)生、發(fā)展與眾多炎性因子相關(guān)，白細(xì)胞介素1（IL-1）是一種炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，在人體的自然反應(yīng)和病理?xiàng)l件導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)展中都有重要作用，然而在抗炎細(xì)胞因子的影響下，體外IL-1炎癥作用可以被一個(gè)特別強(qiáng)大的抑制劑——IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）抑制或者消除。目前研究顯示，IL-1通過(guò)與Ⅰ型IL-1受體結(jié)合，可激活系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)而誘發(fā)關(guān)節(jié)軟骨和骨侵蝕，同時(shí)可誘導(dǎo)其他炎性因子表達(dá)，協(xié)同加劇關(guān)節(jié)破壞，而IL-1Ra可牢固結(jié)合Ⅰ型IL-1受體，抑制IL-1的生物學(xué)效應(yīng)，因此，RA患者體內(nèi)IL-1/IL-1Ra的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于該病的轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。深入對(duì)RA發(fā)病中IL-1/IL-1Ra平衡的認(rèn)識(shí)對(duì)該病的預(yù)防、治療及轉(zhuǎn)歸具有重要作用。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；IL-1；IL-1Ra；平衡

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種多因素引起的全身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為累及多個(gè)關(guān)節(jié)的滑膜炎以及進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞，最終導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)功能完全喪失，具有較高的致殘率和死亡率。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)有1%的人口患有RA，而且女性相比男性更易發(fā)病。目前對(duì)RA病因的研究還不十分清楚，遺傳、感染、性別等因素均與其發(fā)病相關(guān)。臨床上主流的治療策略是通過(guò)抑制發(fā)病過(guò)程中炎性因子的釋放阻斷炎癥反應(yīng)進(jìn)而控制疾病的發(fā)展。在眾多RA相關(guān)炎癥因子中，白細(xì)胞介素1（IL-1）及其受體拮抗劑（IL-1Ra）是最受關(guān)注的一對(duì)，它們之間相互影響制約的內(nèi)在平衡密切影響著RA的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。在很多風(fēng)濕性疾病中，IL-1和IL-1Ra的失調(diào)起到促進(jìn)炎癥反應(yīng)和組織重構(gòu)的作用。

1 IL-1家族細(xì)胞因子和受體

IL-1家族細(xì)胞因子包括10種不同的配體：白細(xì)胞介素1α（interleukine 1α，IL-1α）、IL-1β、IL-18、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-1F10、IL-33，它們都有一定的氨基酸序列同源性，其中IL-1α，IL-1β和IL-18的生物特性已經(jīng)有了很多研究。IL-1的生物學(xué)活性是由IL-1α和IL-1β這兩個(gè)細(xì)胞因子調(diào)控的，它們都可以結(jié)合同樣的受體。人類IL-1α和IL-1β之間的氨基酸同源性為22%。IL-1α和IL-1β合成為31 kDa前體多肽（pro-IL-1α和pro-IL-1β）最后裂解生成17 kDa的成熟IL-1α和IL-1β，這兩個(gè)IL-1蛋白質(zhì)有不同的細(xì)胞定位模式和成熟和分泌的機(jī)制（圖1），pro-IL-1α的N端包含一個(gè)核定位序列，在細(xì)胞核中有很高濃度。十四烷?；?，pro-IL-1α也可以作為一個(gè)膜結(jié)合的細(xì)胞因子，可能參與細(xì)胞間的相互作用。IL-1α和IL-1β之間的顯著差異是pro-IL-1β沒(méi)有生物活性，然而，不管前體或成熟的IL-1α都可以結(jié)合受體，引起細(xì)胞反應(yīng)。此外，大多數(shù)IL-1還與細(xì)胞膜有關(guān)聯(lián)，通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接來(lái)發(fā)揮功能[1]。

圖1 IL-1α和IL-1β細(xì)胞定位以及合成和成熟

IL-1受體（IL-1 receptor，IL-1R）家族由10個(gè)成員組成的，即Ⅰ型IL-1受體（IL-1RⅠ），Ⅱ型IL-1受體（IL-1RⅡ），IL-1R輔助蛋白（IL-1RAcP）等。IL-1Ra結(jié)合到IL-1α和IL-1β相同的受體但不引起任何細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)。IL-1Ra阻止IL-1和它的細(xì)胞表面受體之間的相互作用，因此被當(dāng)作一種天然抑制劑。IL-1Ra和IL-1α，IL-1β分別有18%和26%的氨基酸序列同源性。IL-1α，IL-1β，IL-1Ra基因在人類染色體2q14區(qū)域[2]相互靠近而且非常相似。

IL-1可以結(jié)合3個(gè)不同的受體，IL-1RI、IL-1RⅡ和IL-1RAcP，表達(dá)出來(lái)是細(xì)胞膜蛋白或可溶性蛋白質(zhì)。IL-1和IL-1RⅠ結(jié)合誘發(fā)IL-1RAcP的招募和下游細(xì)胞信號(hào)。IL-1RⅡ有一個(gè)短的胞質(zhì)域（29個(gè)氨基酸），不轉(zhuǎn)換任何細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。IL-1RⅡ可能只作為誘餌受體存在于細(xì)胞表面或在細(xì)胞微環(huán)境作為一種可溶性酶分解產(chǎn)物在細(xì)胞外部分。IL-1Ra與IL-1RⅠ親和力最高。IL-1Ra和細(xì)胞表面IL-1RⅠ的結(jié)合幾乎是不可逆轉(zhuǎn)的，解離率非常低。相比之下，IL-1β與IL-1RⅡ親和力更高，因此，不管是膜型或可溶型的IL-1RⅡ都可以作為IL-1β信號(hào)傳導(dǎo)的天然抑制劑。除此之外，IL-1F7與IL-18BP結(jié)合并增強(qiáng)其抑制IL-18活性的能力[3]。IL-1F6，IL-1F8 IL-1F9與IL-1受體相關(guān)蛋白2（IL-1 receptor-related protein，IL-1Rrp2）和IL-1RAcP結(jié)合誘導(dǎo)類似IL-1的信號(hào)，但是需要更高濃度（100～1000倍）[4]。

2 IL-1與RA

在機(jī)體處于炎癥情況下，IL-1被大量表達(dá)，它的兩種亞型——IL-1α和IL-1β在介導(dǎo)炎癥和免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用。適量的IL-1可以增強(qiáng)機(jī)體抵御外界入侵的能力，而過(guò)多IL-1或其他前炎癥因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等則引起關(guān)節(jié)損害，表現(xiàn)出類似RA的癥狀[5-8]。RA患者關(guān)節(jié)滑液中可以發(fā)現(xiàn)高濃度的IL-1β[9]，其主要由巨噬細(xì)胞、活化T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及軟骨細(xì)胞分泌[10]。在疾病發(fā)展過(guò)程中，單核/巨噬細(xì)胞與活化T細(xì)胞的直接接觸可以產(chǎn)生更多的IL-1β，該過(guò)程可以被脫輔基脂蛋白載脂蛋白-1競(jìng)爭(zhēng)性活化T淋巴細(xì)胞所阻斷[11]。在RA發(fā)病中IL-1可以刺激成纖維細(xì)胞增殖和血管翳生成，誘導(dǎo)產(chǎn)生更多前列腺素E2，引起白細(xì)胞向滑膜部位聚集以及金屬基質(zhì)蛋白酶、膠原酶的分泌（圖2）。通過(guò)這些效應(yīng)IL-1介導(dǎo)了骨、軟骨及關(guān)節(jié)旁組織的破壞，抑制軟骨中蛋白多糖的合成加速其退變[12]。研究表明，在RA發(fā)病過(guò)程中IL-1和TNF-α可以協(xié)同作用，它們協(xié)同作用對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷的影響更大、作用更直接，共同促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟，抑制Ⅱ型膠原的分泌而促進(jìn)Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，加劇關(guān)節(jié)的破壞[13]。除此以外，IL-1還可以誘導(dǎo)其他炎性因子的表達(dá)。

圖2 IL-1和TNF-α在RA組織破壞中的機(jī)制

對(duì)RA模型的研究顯示，IL-1在動(dòng)物發(fā)病起始階段的血清中濃度較高，而且滑膜組織內(nèi)也可檢測(cè)到高強(qiáng)度的IL-1表達(dá)[14]。兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)直接注射IL-1可以引起多形核細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集以及軟骨基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖的丟失[15]，注射可以表達(dá)人類IL-1β的基因載體后，模型動(dòng)物表現(xiàn)為嚴(yán)重進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞，其發(fā)病狀態(tài)與人類RA類似[16]。RA模型中IL-1的以上效用可以通過(guò)應(yīng)用其抗體阻斷而得到緩解。在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠中應(yīng)用IL-1抗體后發(fā)現(xiàn)其關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解程度明顯減輕而蛋白多糖合成增加[17]。

IL-1以上生物學(xué)效應(yīng)主要是通過(guò)與細(xì)胞膜上的IL-1RⅠ結(jié)合而引起的。在體內(nèi)細(xì)胞膜的表面存在著10種IL-1表面受體，其中最重要的是IL-1RⅠ、IL-1RⅡ和IL-1RAcP，它們共同參與了IL-1結(jié)合及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。IL-1RⅠ和IL-1RAcP屬于IL-1/Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）超家族成員，在胞內(nèi)區(qū)都擁有一個(gè)Toll-IL-1受體結(jié)構(gòu)域（Toll-IL-1 receptor domain，TIR結(jié)構(gòu)域）。當(dāng)IL-1RⅠ、IL-1RAcP和IL-1形成復(fù)合物后，TIR結(jié)構(gòu)域可以與接頭蛋白MyD88結(jié)合，激活I(lǐng)L-1R相關(guān)蛋白激酶（IRAK），后者連續(xù)激活核因子κB（NF-κB）和細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK）轉(zhuǎn)錄因子如JNK和p38等。值得注意的是在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，NF-κB對(duì)IL-1基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用尤為重要。另外其他轉(zhuǎn)錄因子如Spi-1、PU.1等也是必不可少的[18]。經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程最終引起細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因表達(dá)變化而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。IL-1RⅡ胞內(nèi)區(qū)沒(méi)有TIR結(jié)構(gòu)而且其胞內(nèi)域較短，因此IL-1RⅡ只能作為一個(gè)捕獲受體而沒(méi)有細(xì)胞內(nèi)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能，不能產(chǎn)生IL-1生物效應(yīng)從而對(duì)IL-1起到負(fù)調(diào)控的作用[19]。

很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IL-1過(guò)量表達(dá)可以引起RA、非感染性肝炎、胰腺炎等疾病。IL-1和IL-1R在體內(nèi)結(jié)合從而激發(fā)細(xì)胞發(fā)生一系列生物反應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用，因此如果可以阻斷其與IL-1R的結(jié)合，就可以防止IL-1過(guò)量表達(dá)引起疾?。▓D3）。

圖3 IL-1靶向治療的機(jī)制

3 IL-1Ra與RA

IL-1Ra最早在20世紀(jì)80年代被發(fā)現(xiàn)[20]，體內(nèi)自然存在的IL-1Ra是具有22-26 kDa的糖蛋白，其可以牢固地結(jié)合Ⅰ型IL-1受體，使IL-1完全喪失對(duì)其受體的激活功能而自己本身并不激活細(xì)胞的活性，其重組17 kDa形式保留了全部的IL-1抑制能力。因?yàn)镮L-1Ra可強(qiáng)烈抑制IL-1的各種影響，IL-1Ra被認(rèn)為是炎癥的一個(gè)重要的啟動(dòng)因子，通過(guò)IL-1進(jìn)行整體免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。研究表明，正常狀態(tài)下IL-1與IL-1受體結(jié)合而引起的生理效應(yīng)很大程度上受到兩者結(jié)合程度的調(diào)控[21]。在發(fā)病過(guò)程中關(guān)節(jié)炎動(dòng)物的滑膜組織內(nèi)雖然可以產(chǎn)生IL-1Ra，但是由于其數(shù)量有限，不能完全抵抗IL－1的作用。體外研究[22]表明，大量的IL-1Ra（10-100倍）才能對(duì)IL-1產(chǎn)生有效的抑制作用，這可能是由于在IL-1RAcP存在下IL-1和IL-1Ra不同的親和力和（或）IL-1Ra注射一次的半衰期太短，因此單純依靠體內(nèi)天然產(chǎn)生的IL-1Ra不足以抑制疾病的發(fā)展。RA患者血液中IL-1/IL-1Ra比例較高，從而進(jìn)一步導(dǎo)致骨和軟骨的破壞[23]。相關(guān)機(jī)制研究[24]顯示，IL-Ra缺失可以導(dǎo)致IL-1介導(dǎo)的T細(xì)胞依賴性抗體生成增加，促進(jìn)炎癥的發(fā)展。IL-1Ra是由外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMCs）產(chǎn)生的，在新近發(fā)病的RA患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)血液中IL-1β含量減少而IL-1Ra的含量增加，由此有人把IL-Ra作為衡量早期RA患者關(guān)節(jié)破壞的獨(dú)立指標(biāo)[25]。對(duì)RA患者基因多態(tài)性的研究表明，許多影響到IL-1Ra的等位基因與TNF拮抗劑依那西普（etanercept）的治療效果存在相關(guān)性[26]。基于體內(nèi)IL-1/IL-1Ra的動(dòng)態(tài)平衡理論，通過(guò)導(dǎo)入外源性IL-1Ra恢復(fù)在RA發(fā)病中破壞的平衡關(guān)系已經(jīng)成為該病治療中的重要指導(dǎo)思想之一。

使用IL-1Ra治療RA的基本原理來(lái)源于類風(fēng)濕性患者滑膜中IL-1α和β水平的大量升高，同時(shí)血清和關(guān)節(jié)滑液中IL-1β的含量也大幅度升高[27]。目前，應(yīng)用IL-Ra治療RA在動(dòng)物模型和患者中都取得了很好的效果。有文獻(xiàn)研究表明，在免疫復(fù)合物誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎模型[14]和兔抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中應(yīng)用ILRa可以明顯抑制炎癥的發(fā)展，減輕骨和軟骨的破壞[28]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)過(guò)度表達(dá)IL-Ra的轉(zhuǎn)基因鼠很少發(fā)生膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎[29]。對(duì)RA患者靜脈注射IL－Ra不但可以抑制白細(xì)胞向滑膜部位浸潤(rùn)及IL-1引起的關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖合成減少而且可以減少破骨細(xì)胞活化及基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，從而對(duì)RA發(fā)病中的骨和軟骨起到保護(hù)作用。

目前臨床上已經(jīng)有對(duì)應(yīng)IL-Ra的商品藥物應(yīng)用，阿那白滯素（Anakinra）是最重要的制劑之一。Anakinra是一種以大腸埃希菌為表達(dá)宿主，非糖基化的，比天然的IL-1Ra在N端多了一個(gè)蛋氨酸殘基的重組人類IL-Ra，半衰期也很短，所以稍微增加了皮下注射量。除了單獨(dú)使用外，還可以與TNF阻斷劑外的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物聯(lián)合使用，副作用較小[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Anakinra可以抑制膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠對(duì)Ⅱ型膠原的抗體反應(yīng)，保護(hù)骨和關(guān)節(jié)免受進(jìn)一步的破壞[31]。長(zhǎng)期多中心臨床應(yīng)用療效評(píng)估結(jié)果表明，應(yīng)用Anakinra可以明顯延緩RA患者關(guān)節(jié)破壞的速度和程度，減輕疼痛，使疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分指數(shù)明顯降低[32]。

除了新藥的開發(fā)，隨著基因工程的快速發(fā)展，通過(guò)導(dǎo)入目的基因治療RA的技術(shù)也日漸成熟。目前已經(jīng)可以通過(guò)各種轉(zhuǎn)染方法將編碼IL－Ra基因的質(zhì)?；蛳俨《緦?dǎo)入到RA動(dòng)物模型體內(nèi)使IL-Ra蛋白持續(xù)表達(dá)并取得了較好的療效[33-35]，但是由于通過(guò)病毒載體進(jìn)行基因治療具有風(fēng)險(xiǎn)性，而且還可以激發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，利用新的非病毒載體攜帶相關(guān)基因治療RA的方法也在積極的研究中。

4 IL-1和IL-1Ra之間的生理平衡

對(duì)比萊姆關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)炎的臨床過(guò)程的相關(guān)研究證實(shí)了IL-1Ra是一個(gè)重要的抗炎因子。IL-1過(guò)剩導(dǎo)致了IL-1/IL-1Ra失衡，從而引起慢性炎癥。患者關(guān)節(jié)滑液高濃度IL-1Ra和低濃度的IL-1β可以快速解決關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，而患者細(xì)胞因子濃度的反模式有一個(gè)持久的過(guò)程[36]。此外，一些研究[7]表明，在RA患者中IL-1Ra/IL-1β比率很低，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)的炎癥和隨后的組織破壞。對(duì)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠模型的觀察顯示，隨著疾病的發(fā)展滑膜中IL-1/IL-1Ra比例持續(xù)升高，而且其與關(guān)節(jié)炎指數(shù)的升高呈正相關(guān)。相比之下，在接下來(lái)的時(shí)間點(diǎn)IL-1β/IL-1Ra比率降低。這些變化與關(guān)節(jié)中炎癥水平逐步降低有關(guān)，從而進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)IL-1和IL-1Ra的平衡在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的重要作用。

此外，在缺乏所有IL-1Ra不同亞型基因敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恐?，清晰的證明了IL-1Ra調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用[37]。此外，根據(jù)他們飼養(yǎng)的背景，這些小鼠自發(fā)發(fā)展動(dòng)脈炎癥或慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎[38]。后來(lái)的研究表明，缺乏IL-1Ra導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的發(fā)展是通過(guò)提高IL-1誘導(dǎo)的T細(xì)胞依賴型抗體的產(chǎn)生[24]。最近的一項(xiàng)研究表明，IL-1Ra基因缺失的小鼠體內(nèi)會(huì)引起自身免疫疾病和嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)調(diào)了IL-1/IL-1Ra平衡在維持關(guān)節(jié)的正常生理功能和免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中的重要性。然而，在缺少IL-17的IL-1Ra基因缺失老鼠模型中并沒(méi)有發(fā)生關(guān)節(jié)的炎癥，從而進(jìn)一步證明了內(nèi)源性IL-1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控功能[39]。同時(shí)觀察到IL-1Ra基因缺失老鼠的動(dòng)脈炎似乎也被效應(yīng)T細(xì)胞調(diào)節(jié)[40]。

5 研究展望

我們已經(jīng)知道單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在炎癥部位生產(chǎn)IL-1β和腫瘤壞死因子可能是由細(xì)胞直接接觸刺激浸潤(rùn)T細(xì)胞，所以需要藥劑能夠阻止這種機(jī)制。很多公司目前正在努力開發(fā)合成IL-1受體拮抗劑（模擬肽），IL-1RⅠ抗體，抑制IL-1信號(hào)通路（通過(guò)MyD88或IL-1R相關(guān)激酶（IRAK）。我們可以預(yù)料到第一代IL-1抑制劑將很快被更強(qiáng)有力的IL-1抑制分子所取代。隨著對(duì)RA發(fā)病機(jī)制以及病理過(guò)程研究的深入，新的治療方法及治療思路不斷涌現(xiàn)，但是IL-1作為其發(fā)病炎癥反應(yīng)中的核心因子之一，在RA治療過(guò)程中恢復(fù)IL-1/IL-1Ra的平衡仍是十分重要的指導(dǎo)策略。相信隨著更多治療手段尤其是基因載體技術(shù)的日益完善，通過(guò)非病毒載體攜帶IL-Ra基因治療RA必將取得更好的效果。

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Reaearch advance between rheumatoid arthritis and IL-1 and IL-Ra balance

WANG Jie1,2YUE Ye1CHENGWeng-xiang1HU Yi-ping1MA Ying ping1,2WANG Jun2ZHANG Peng▲
1.Research and Development Center of Translational Medicine,Shenzhen Institutes of Advanced Technology,Chinese A-cademy of Sciences,Shenzhen 518055,China;2.Nano Institute of University of Science and Technology of China,Suzhou 215123,China

Rheumatoid arthritis is a common autoimmune disease.Many inflammatory cytokines are involved in the pathological process of RA,among which IL-1 is a kind of important inflammatory mediator playing a key role in the chronic inflammation progress in consequence of body′s natural responses or pathological conditions.Under the influence of anti-inflammatory cytokine,however,in vitro inflammatory effects of IL-1 can be inhibited or abolished by a particularly powerful inhibitor—IL-1Ra.The current study shows that IL-1 can combine with IL-1RⅠand it can activate signaling transduction pathway and contribute to the erosion of bone and articular cartilage.Furthermore,IL-1 may induce the expression of other inflammatory cytokine and aggravate joint destruction synergistically.On the contrary,IL-1Ramay compaginate IL-1RⅠto inhibit the biological effect of IL-1.Therefore,the dynamic equilibrium of IL-1 and IL-1Ra has great importance to the prognosis of RA and itwill be great significance.Understanding IL-1 and IL-1Ra balance in attack of RA has important role for prevention,treatment and outcome of this disease.

Rheumatoid arthritis;IL-1;IL-1Ra;Balance

R593.22

A

1674-4721（2015）04（c）-0030-06

2015-02-10本文編輯：許俊琴）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81271952）；廣東省省級(jí)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013B050800005）；廣東省深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目（JCYJ20140610151856738）；廣東省深圳市科技研發(fā)資金項(xiàng)目（GJHZ20130417171414738）

汪潔（1990-），女，安徽六安人，2012級(jí)在讀碩士碩士研究生，研究方向：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的老藥新用，主要從事機(jī)制方面的相關(guān)研究

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