腺苷A2A受體阻斷劑SCH58261對大鼠杏仁核點燃癲癇模型的影響

李 巷，康慧聰，劉曉艷，楊春水，李建英，朱遂強＊

（1.深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東深圳518052；2.華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢430030）

腺苷A2A受體阻斷劑SCH58261對大鼠杏仁核點燃癲癇模型的影響

李 巷1，康慧聰2，劉曉艷2，楊春水1，李建英1，朱遂強2＊

（1.深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東深圳518052；2.華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢430030）

目的研究腺苷A2A受體阻斷劑SCH58261對大鼠杏仁核點燃癲癇模型的作用。方法制作杏仁核電刺激模型。點燃成功后的大鼠，通過腹腔給藥的方法，觀察SCH58261對模型成功后各發(fā)作參數(shù)的作用。整個實驗過程中，嚴密觀察藥物對大鼠行為學(xué)的影響。結(jié)果在成功點燃的癲癇模型中，SCH58261（0.005，0.05，0.5mg／kg）對全面性發(fā)作閾值（GST）沒有影響。以GST（＋4μA）為刺激強度，SCH58261（0.005，0.05mg／kg）可以降低杏仁核后放電時間（ADD），運動性發(fā)作持續(xù)時間（MSD），5級發(fā)作持續(xù)時間（S5D）和癲癇發(fā)作總的持續(xù)時間（SD）；SCH58261（0.005，0.05mg／kg）對癲癇4級發(fā)作潛伏期（S4L）和癲癇發(fā)作狀態(tài)（SS）沒有影響；SCH58261（0.5mg／kg）對點燃模型各發(fā)作參數(shù)均無抑制作用。以2×GST為刺激強度，SCH58261（0.05mg／kg）對ADD和S5D均無明顯抑制作用，但可以降低MSD和SD發(fā)作時間。結(jié)論SCH58261在0.005－0.05mg／kg范圍內(nèi)可以抑制模型點燃成功后癇性發(fā)作。

SCH58261；杏仁核點燃；后放電持續(xù)時間

（Chin J Lab Diagn，2015，19：0175）

腺苷受體包括A1，A2A，A2B和A3受體。以往將其分為與抑制性G蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體，及與興奮性G蛋白偶聯(lián)的A2A和A2B受體［1］。腺苷作為內(nèi)源性抗癲癇物質(zhì)主要通過與A1受體偶聯(lián)發(fā)揮抗癲癇作用［2］。但是癲癇反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致細胞外腺苷濃度下降，腺苷A1受體密度及結(jié)合力也降低，導(dǎo)致腺苷的這種抗癲癇作用明顯減弱。研究發(fā)現(xiàn)，在多種慢性動物模型中如帕金森模型、亨廷頓模型中，相較于腺苷A1受體，A2A受體密度及結(jié)合力均增高，是腺苷發(fā)揮作用的主要受體。并且發(fā)現(xiàn)，阻斷A2A受體可以有效的起到腦保護作用［3］；但在電點燃癲癇模型中，腺苷A2A受體阻斷劑對各發(fā)作參數(shù)沒有明顯影響。然而，該實驗選取時間點在癲癇點燃急性期，且以腦區(qū)方式給藥，未對癲癇反復(fù)發(fā)作后的狀態(tài)進行研究。

本實驗即在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用選擇性高的腺苷A2A受體阻斷劑SCH58261，制作杏仁核點燃癲癇模型，研究其對點燃成功一個月后各發(fā)作參數(shù)的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

SPF級雄性Wistar大鼠250－300g，購自湖北省實驗動物中心，所有實驗大鼠均在標準實驗條件下飼養(yǎng)（12h晝夜交替光照、避噪音、單籠、自由飲食、溫度18－25℃、相對濕度40%－70%）。實驗動物在手術(shù)前后均給予充足水和食物，實驗過程中盡可能減輕動物痛苦。所有實驗均經(jīng)華中科技大學(xué)倫理委員會審查批準。

1.2 電極植入及模型點燃

實驗動物用水合氯醛麻醉后（6%，用量為0.5 ml／100g體重，腹腔注射），固定在立體定位儀上，根據(jù)Paxins and Watson圖譜［4］確定右側(cè)杏仁核基底外側(cè)核（BLA）的坐標，前囟后2.2mm（Y），旁開右側(cè)4.8mm（X），顱骨表面下8.5mm（Z），將五芯電極中扎入電極植入。將其他3個電極分別接上微型螺絲，置于前囟點左右作為記錄電極，置于人字縫后方作為參考電極。用牙托粉將電極固定于顱骨表面。術(shù)后將大鼠置于籠中，白熾燈取暖。術(shù)后一周，每天抓取，監(jiān)測體重變化，自由進食水和食物。

手術(shù)一周后，所有大鼠每天在固定時間開始予以電刺激（細電流，連續(xù)串刺激，延時100ms，波寬1 ms，波間隔19ms，頻率50Hz，串長100，方波，刺激強度500μA，1次／d）。刺激前后記錄杏仁核后放電（ADD）及大鼠行為學(xué)變化。發(fā)作強度參照國際通用的Racine分級［5］。0級：無反應(yīng)；1級：不動，閉眼睛，耳朵和胡須顫搐，吸氣及面部痙攣；2級：點頭及更嚴重的面部痙攣；3級：前肢單肢陣攣；3.5級：雙前肢陣攣，未直立；4級：雙前肢陣攣伴身體直立；4.5級：強直陣攣發(fā)作伴隨向一側(cè)倒地（身體未直立）；5級：強直陣攣發(fā)作伴隨直立并背部倒地。連續(xù)10天達到5級發(fā)作視為模型點燃。

1.3 藥物對完全點燃癲癇模型的影響

①對于點燃成功的大鼠，測定全面性發(fā)作閾值（GST）：方法為杏仁核刺激電流最開始為10μA，其余參數(shù)設(shè)置同前，刺激后觀察大鼠行為學(xué)變化，根據(jù)Racine分級記錄大鼠發(fā)作級數(shù)，若大鼠未達到5級發(fā)作，繼續(xù)予以刺激，間隔為1min，刺激電流每次增加20%，直到大鼠達到5級發(fā)作的電流值即為GST。GST測定重復(fù)2－3天，直到GST及GST所引起的癲癇發(fā)作穩(wěn)定。不滿足上述條件大鼠排除實驗。

②符合實驗條件的大鼠，隨機挑選一部分分為3個濃度組（0.005mg／kg，0.05mg／kg，0.5mg／kg），測定對點燃大鼠GST的影響。不同實驗組的動物首先在刺激前30min腹腔注射溶劑（含10% DMSO的生理鹽水），測定GST并記錄數(shù)值作為對照組；24h后，同樣方式腹腔注射不同濃度的SCH58261，測定GST作為藥物組。

③隨機挑選符合實驗條件的大鼠，分為三個濃度組：0.005mg／kg，0.05mg／kg，0.5mg／kg。不同實驗組的動物首先在刺激前30min腹腔注射溶劑（含10%DMSO的生理鹽水），用接近GST（GST＋4μA）電流強度刺激并記錄參數(shù)作為對照組；24h后，同樣方式腹腔注射不同濃度的SCH58261，刺激后記錄發(fā)作參數(shù)作為藥物組，觀察藥物對模型的作用。

④隨機挑選符合實驗條件的大鼠，以2×GST為刺激電流，觀察0.05mg／kgSCH58261對杏仁核點燃模型的影響。

⑤每次刺激后記錄以下參數(shù)：Ⅰ癲癇發(fā)作級數(shù)（SS）；Ⅱ杏仁核后放電持續(xù)時間（ADD）；Ⅲ4級發(fā)作潛伏期（S4L），即從刺激開始到4級發(fā)作的時間；Ⅳ運動性發(fā)作持續(xù)時間（MSD）Ⅴ5級發(fā)作持續(xù)時間（S5D）ⅤⅠ癲癇發(fā)作持續(xù)時間（SD）。實驗中大鼠在運動性發(fā)作后會有長時間呆立不動，偶有面部抽動，不計入SD。

1.4組織學(xué)變化

實驗完成后，將大鼠斷頭處死，取出腦組織，迅速置于在－80度冰箱預(yù)冷的異戊烷中速凍，約一分鐘后取出，錫紙包裹做標記后存于－80度冰箱備用。制備冰凍切片，尼氏染色后中性樹膠封片，鏡下觀察電極位置是否正確，有無異常出血及組織損害。有以上情況出現(xiàn)的大鼠實驗數(shù)據(jù)予以剔除。整個實驗過程中，嚴密觀察藥物對大鼠行為學(xué)的影響。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析和作圖采用Spss 16.0和Sigmaplot 11.0軟件。數(shù)據(jù)以x—±s來表示。點燃模型中每個濃度藥物組與對照組之間比較采用配對T檢驗，各組間差異分析采用兩樣本T檢驗或單因素方差分析。P＜0.05代表有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 杏仁核點燃大鼠癲癇模型的行為學(xué)及腦電特點

實驗中所有大鼠隨刺激次數(shù)的增加，SS和ADD均逐漸增加，最終達到穩(wěn)定5級發(fā)作（圖1A和B）。點燃過程中個別動物發(fā)作狀態(tài)可有輕度波動，多數(shù)出現(xiàn)在達到4級發(fā)作前。圖1C和D顯示的是點燃前后所記錄的腦電波：點燃前未見癇樣放電，點燃后模型癲癇發(fā)作時可以看見大量高幅棘波發(fā)放，發(fā)作間期腦電基本頻率正常，偶有棘波出現(xiàn)。

圖1 杏仁核點燃癲癇模型的行為學(xué)和腦電圖特點

2.2 SCH58261對杏仁核點燃癲癇模型GST的影響

圖2顯示3個濃度SCH58261對GST均沒有明顯影響。

2.3 SCH58261對杏仁核點燃癲癇模型的作用（刺激電流：GST＋4μA）

在完全點燃的大鼠模型中，實驗中3個濃度SCH58261對SS和S4L的影響均沒有統(tǒng)計學(xué)意義。SCH58261（0.005－0.05mg／kg）腹腔注射可以降低ADD，MSD，S5D和SD。SCH58261（0.005mg／kg）對ADD，MSD，S5D和SD的降低程度分別為17.33%，22.34%，25.50%and 15.98%；SCH58261（0.05mg／kg）對ADD，MSD，S5D和SD的降低程度分別為22.24%，28.76%，26.02%and 22.47%（圖3）。盡管隨著濃度的增加，上述指標的降低程度也有所增加，但是，兩樣本T檢驗分析顯示兩個濃度對發(fā)作參數(shù)的影響差別無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗中所選取的0.5mg／kg劑量對發(fā)作時所有參數(shù)均無影響。

圖3中，盡管3個不同劑量所對應(yīng)的對照組數(shù)據(jù)之間有差異，實驗中采用加藥前后配對T檢驗來進行統(tǒng)計學(xué)研究，對照組間差異不影響實驗結(jié)果的分析。

圖2 腹腔注射不同濃度SCH58261對杏仁核點燃癲癇大鼠GST的影響

2.4 SCH58261對杏仁核點燃癲癇模型的作用（電流刺激：2×GST）

在SCH58261劑量為0.05mg／kg時，觀察不同刺激強度下，藥物對杏仁核點燃模型各發(fā)作參數(shù)的影響。從圖4中可以看見，隨著刺激強度的增加，SCH58261（0.05mg／kg）對ADD和S5D的抑制作用消失，雖然仍可以降低MSD和SD發(fā)作時間，但抑制作用減弱。

2.5 組織學(xué)分析和行為學(xué)評價

實驗中所有大鼠均表現(xiàn)出穩(wěn)定的5級發(fā)作，溶劑（10%DMSO）對癲癇發(fā)作參數(shù)沒有影響。SCH58261（0.005，0.05，0.5mg／kg）不影響大鼠正常行為學(xué)表現(xiàn)。一只大鼠因為GST不穩(wěn)定排除實驗，切片分析電極附近腦組織有損傷；另有一只大鼠因電極不在杏仁核外側(cè)核從實驗組中剔除。

圖3 腹腔注射SCH58261（0.005－0.5 mg／kg）對杏仁核點燃大鼠S4L，ADD，MSD，S5D和SD的影響。結(jié)果以均值±標準差表示。（刺激電流強度為GST＋4μA）（＊P＜0.05 and＊＊P＜0.01，配對T檢驗）

圖4 腹腔注射SCH58261（0.05 mg／kg）對杏仁核點燃大鼠ADD，MSD，S5D和SD的影響。結(jié)果以均值±標準差表示。（刺激電流強度為2×GST）（＊P＜0.05 and＊＊P＜0.01，配對T檢驗）

3 討論

在成功點燃的癲癇模型中，SCH58261（0.005，0.05，0.5mg／kg）對GST沒有影響，即不影響癲癇全面發(fā)作。以GST（＋4μA）為刺激強度，SCH58261（0.005，0.05mg／kg）可以降低ADD，

MSD，S5D和SD；SCH58261（0.005，0.05mg／kg）對S4L和SS沒有影響；SCH58261（0.5mg／kg）對點燃模型各發(fā)作參數(shù)均無抑制作用。以2×GST為刺激強度，SCH58261（0.05mg／kg）對ADD和S5D的抑制作用消失，但可以降低MSD和SD發(fā)作時間。

與腺苷A1受體在腦中的廣泛分布不同，腺苷A2A受體主要分布于基底節(jié)區(qū)，較其他腦區(qū)相比分布密度高出20倍之多［6］。有關(guān)腺苷A2A受體的研究集中在紋狀體間接通路的中間神經(jīng)元，主要與錐外系相關(guān)。但是，近年來多種實驗方法如原位雜交，受體結(jié)合力實驗，免疫及功能學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)腺苷A2A受體在新皮層和邊緣系統(tǒng)也有分布。分布于基底節(jié)的腺苷A2A受體主要定位于突觸后膜，基底節(jié)以外的A2A受體則主要分布于突觸前膜，調(diào)節(jié)興奮性及抑制性氨基酸的釋放［7］。研究證實，在慢性毒性條件下，如帕金森模型［8］，A2A受體表達密度上調(diào)，這種分布也存在于基底節(jié)區(qū)以外，而且更明顯［9］。這就說明，相對于A1受體，A2A受體在一些慢性模型如癲癇模型所起的作用更大。目前關(guān)于A2A受體在癲癇中的作用存在爭議：腦干癲癇模型中，激活A(yù)2A受體可以有效控制癲癇發(fā)作［10］；A2A受體激動劑CGS21680對毛果蕓香堿誘發(fā)癲癇的抑制作用是通過激活A(yù)1受體實現(xiàn)的［11］；Vaugeois等用A2A受體敲除鼠證實較野生型小鼠，A2A受體的缺失可以有效抵抗精神運動性發(fā)作和酒精撤退導(dǎo)致的癲癇發(fā)作［12，13］。在電刺激點燃模型中，A2A受體激動劑增加了ADD而A2A受體阻斷劑沒有明顯作用［14］。上述不同的實驗結(jié)果可能是因為不同的癲癇模型形成機制及藥物作用的濃度方式不同所致。

本實驗的結(jié)果顯示刺激強度為GST＋4μA時，腹腔注射SCH58261（0.005，0.05mg／kg）可以降低杏仁核點燃癲癇模型的ADD，MSD，SD，和S5D，刺激強度增加為2×GST時，MSD及SD持續(xù)時間仍有所降低。與之前的研究有所不同（局部腦區(qū)注射ZM241385 50－500μM，選擇性A2A受體阻斷劑，對梨狀皮層點燃癲癇模型沒有抑制作用）。分析原因如下：當大鼠點燃模型成功時，作為一種代償機制大鼠腦內(nèi)腺苷釋放增加，腺苷A1受體密度及結(jié)合力均增加，同時伴隨腺苷A2A受體密度及結(jié)合力降低［15］；在這種情況下，內(nèi)源性腺苷主要通過A1受體起作用，此時應(yīng)用A2A受體阻斷劑不能有效發(fā)揮作用；而本實驗選取大鼠均在點燃四周以后，腺苷A2A受體密度及結(jié)合力均上調(diào)，內(nèi)源性腺苷主要與A2A受體結(jié)合發(fā)揮興奮性作用，此時應(yīng)用A2A受體阻斷劑可以有效發(fā)揮抑制作用。已有研究報道，SCH58261腹腔注射30min后可以在腦內(nèi)達到有效的藥物濃度，起到腦保護作用［16］。本課題組前期應(yīng)用另一種高選擇性腺苷A2A受體阻斷劑ZM241385側(cè)腦室注射也取得相似結(jié)果［17］；本實驗再次證實了腺苷A2A受體阻斷劑在杏仁核點燃癲癇模型慢性期的抑制作用。

實驗中所記錄的點燃模型的發(fā)作參數(shù)中，ADD是判斷癲癇活動的一個重要指標，結(jié)果顯示SCH58261可以降低杏仁核ADD，同時，SCH58261也不同程度減低了MSD，S5D及SD。實驗也發(fā)現(xiàn)，SCH58261對S4L沒有影響，即不影響1－3級發(fā)作，也就是說SCH58261不能抑制癇性放電從杏仁核向其他腦區(qū)擴散?；谏鲜龇治?，SCH58261在杏仁核點燃癲癇模型中主要抑制4，5級發(fā)作而不是部分性發(fā)作。

實驗發(fā)現(xiàn)，SCH58261在濃度為0.005－0.05 mg／kg時有抗癲癇作用，而劑量增加到0.5mg／kg時此作用又消失；在0.005－0.05mg／kg濃度范圍內(nèi)，盡管隨著劑量的增加，SCH58261對各發(fā)作參數(shù)的抑制作用增強，但兩者之間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因可能是由于SCH58261是一個高選擇性A2A受體阻斷劑［18］，SCH58261的抗驚厥作用最可能通過阻斷A2A受體介導(dǎo)。SCH58261在濃度達到0.005mg／kg時可能就可以完全阻斷腦內(nèi)起作用的A2A受體，在濃度繼續(xù)增加的情況下，更高濃度的SCH58261并沒有發(fā)揮有效作用。事實上，已有研究證實高劑量的A2A受體阻斷劑可能喪失其神經(jīng)保護作用［19］。本實驗也發(fā)現(xiàn)當SCH58261濃度達到0.5mg／kg時不能起到抗癲癇作用。這可能是因為當A2A受體阻斷劑劑量更高時，其他的腺苷受體如A1受體也被阻斷，減弱A1受體的保護作用。同時，更高劑量的SCH58261可能產(chǎn)生一些其他系統(tǒng)的作用從而影響藥物作用的發(fā)揮［20］。

與A1受體激動劑相比，A2A受體阻斷劑的藥理學(xué)特性使其更有可能成為有效的腦保護劑。多項研究證實其發(fā)揮腦保護作用的有效濃度遠低于其產(chǎn)生心血管作用的濃度［21］。文獻報道，當SCH58261腹腔注射劑量達到1mg／kg時，不會對血流動力學(xué)產(chǎn)生影響。同時，在已進行的臨床試驗中，也沒有發(fā)現(xiàn)A2A受體阻斷劑有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)副作用。本實驗中，SCH58261（0.005－0.5mg／kg）沒有影響大鼠正常行為學(xué)表現(xiàn)。綜上所述，在有效濃度范圍內(nèi)A2A受體阻斷劑對心血管及其他系統(tǒng)沒有明顯的影響，同時在多種疾病模型中A2A受體有較長作用時間，使A2A受體及其阻斷劑成為藥物研究新靶點。

關(guān)于SCH58261發(fā)揮抗癲癇作用的機制有多種可能：多位研究者體外實驗證實A2A受體可以調(diào)節(jié)皮層、海馬和紋狀體神經(jīng)元突觸前膜谷氨酸的釋放，并提出假說：阻斷A2A受體可以抑制興奮性氨基酸（谷氨酸）的釋放從而發(fā)揮腦保護作用［22，23］。有研究證實谷氨酸釋放增加可以促發(fā)癲癇［24］。同時，Dr R.Ciccarelli也進一步在失神癲癇模型中證實了激活A(yù)2A受體谷氨酸釋放增多，濃度增高［25］。因此，本實驗SCH58261可能通過抑制谷氨酸釋放發(fā)揮抗癲癇作用。另一種可能的原因是，阻斷A2A受體減弱了A2A受體對A1受體的抑制作用，從而使其更好的發(fā)揮腦保護作用。除此之外，Sergio fucile等在離體實驗中也發(fā)現(xiàn)阻斷A2A和A3受體可以降低轉(zhuǎn)入爪蟾卵細胞中的人類GABA（A）電流的脫敏作用，從而增加突觸后膜GABA（A）電流的穩(wěn)定性，使抑制性電流發(fā)揮作用時間延長［26］。同時，阻斷A2A受體還可以減低鈣內(nèi)流發(fā)揮保護作用。

實驗證實，SCH58261可以抑制大鼠杏仁核癲癇模型點燃成功后模型的發(fā)作參數(shù)，并且在有效濃度范圍內(nèi)，對其他系統(tǒng)沒有明顯的影響。

［1］Cristalli G，Lambertucci C，Marucci G，et al.A2Aadenosine receptor and its modulators：overview on a druggable GPCR and on structure－activity relationship analysis and binding requirements of agonists and antagonists［J］.Curr Pharm Des，2008，14（15）：1525

［2］Fedele DE，Li T，Lan JQ，et al.Adenosine A1receptors are crucial in keeping an epileptic focus localized［J］.Exp Neurol，2006，200（1）：184.

［3］Cunha RA.Neuroprotection by adenosine in the brain：From A（1）receptor activation to A（2A）receptor blockade［J］.Purinergic Signal，2005，1（2）：111.

［4］Paxinos G，Watson CR，Emson PC.AChE－stained horizontalsections of the rat brain in stereotaxic coordinates［J］.JNeurosci Methods，1980，3（2）：129.

［5］Racine RJ.Modification of seizure activity by electricalstimulation.II.Motor seizure［J］.Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1972，32（3）：281.

［6］Lopes LV，Halldner L，Rebola N，et al.Binding of the prototypical adenosine A（2A）receptor agonist CGS 21680to the cerebral cortex of adenosine A（1）and A（2A）receptor knockout mice［J］.Br J Pharmacol，2004，141（6）：1006.

［7］D＇Alimonte I，D＇Auro M，Citraro R，et al.Altered distribution and function of A2Aadenosine receptors in the brain of WAG／Rij rats with genetic absence epilepsy，before and after appearance of the disease［J］.Eur J Neurosci，2009，30（6）：1023.

［8］Tomiyama M，Kimura T，Maeda T，et al.Upregulation of striatal adenosine A2Areceptor mRNA in 6－h(huán)ydroxydopamine－lesioned rats intermittently treated with L－DOPA［J］.Synapse，2004，52（3）：218.

Protective effect of adenosine A2Areceptor antagonist SCH58261 on amygdalakindled seizures in Wistovr rats

LI Xiang1，

KANG Hui－cong2，LIU Xiao－yan1，et al.（1.Department of Neurology Nanshan Hospital Shanzhen，Guangdong 518052，China；2.Department of Neurology Tongji Hospital，Tongji Medieal College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan，Hubei 430030，China）

ObjectiveEvaluate the effect of adenosine A2Areceptor antagonist SCH58261on amygdala－kindled seizures and its potential for epileptogenesis.MethodsKindling was accomplished through stimulitingthe amygdala in rats.Then effect of SCH58261was studied in fully kindled rats after intraperitoneal injection.In addition，In all experiments，behavioral changes in the rats in response to SCH58261were monitored closely.ResultsIn fully amygdala－kindled rats SCH58261（0.005，0.05，0.5mg／kg）had no effect on generalized seizure threshold（GST）.In the stimulus intensity of GST（＋4μA）SCH58261（0.005，0.05mg／kg）decreased afterdischage duration（ADD），motor seizure duration（MSD），stage 5duration（S5D）and seizure duration（SD）；it had no influence on stage 4latency（S4L）and seizure stage（SS）.SCH58261（0.5mg／kg）had no effect on all seizure parameters.In the stimulus intensity of 2×GST SCH58261（0.05mg／kg）decreased MSD and SD，but can not affect ADD and S5D.ConclusionSCH58261had potent anticonvulsant profile and little adverse effects at the dosage of 0.005－0.05mg／kg，suggesting that the substance was effective against amygdala－kindled seizures.

SCH58261amygdala－kindled afterdischage duration

R742.1

A

2014－11－20）

1007－4287（2015）02－0175－06

國家自然科學(xué)基金青年基金項目：81201006，湖北省自然科學(xué)基金項目：2011CDB201，深圳市南山區(qū)技術(shù)研發(fā)和創(chuàng)意設(shè)計項目分項基金：南科研衛(wèi)2012002

＊通訊作者