納米材料對(duì)心血管系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

襲著革

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，天津300050

納米材料對(duì)心血管系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

襲著革*

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，天津300050

隨著納米材料生物安全性及納米毒理學(xué)相關(guān)研究的深入，納米尺度物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)的潛在危害受到極大關(guān)注.論文綜述了納米尺度物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)影響的流行病研究和實(shí)驗(yàn)研究的最新進(jìn)展，探討了納米尺度物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)影響的分子機(jī)制，提出了心血管系統(tǒng)是納米尺度物質(zhì)所致毒性效應(yīng)的主要靶點(diǎn)之一的觀點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上對(duì)納米尺度物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)影響研究的發(fā)展方向進(jìn)行了展望.

納米材料；生物安全性；心肺組織損傷；炎性信號(hào)傳遞；心血管系統(tǒng)損傷

Received 20 April 2009 accepted 24 May 2009

Abstract：With the development of the researches of biological safety of nano-materials and nonotoxicology,the potential harmful effects of nanoscale materials on cardiovascular system are becoming critical.In this paper,the epidemiological and experimentalstudiesoftoxic effectson cardiovascularsystem induced by nanoscale materials,and theirmolecular mechanism,were reviewed and discussed,and the opinion that cardiovascular system is one of the main target systems that the nanoscale materials attack were offered.Finally,the future research direction of toxicological effects of nanoscale materials on cardiovascular system was also prospected based on the current knowledge.

Keywords：nanoscale materials；biological safety；damages of heart and lung tissues；inflammatory signal transmission；damage of cardiovascular system

納米材料是指三維空間中至少有一維處于納米尺度（1～100nm）的材料，介于微觀的原子、分子和典型的宏觀物質(zhì)的過(guò)渡區(qū)域.納米材料結(jié)構(gòu)的特殊性使其具有強(qiáng)烈的小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)以及巨大的表面效應(yīng)，表現(xiàn)出獨(dú)特的物理化學(xué)性能.由于納米材料的這些特性，使得它們?cè)跈C(jī)械、計(jì)算機(jī)、半導(dǎo)體、軍事設(shè)備、家用電器、化妝品、石油、汽車、化工、醫(yī)藥、環(huán)保等領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛（Blasi et al.,2007;Borm et al.,2006;Koo et al.,2006; Lanone and Boczkowski,2006;Liao et al.,2006; Linkov et al.,2008;Thomas et al.,2006），納米材料已大量進(jìn)入人們的日常生活，從而對(duì)生態(tài)環(huán)境和人體健康造成重要影響.

納米材料特殊的理化性質(zhì)和所具有的特殊效應(yīng)，使進(jìn)入環(huán)境的納米材料正在成為一類新型污染物，構(gòu)成對(duì)生態(tài)環(huán)境和人體健康的現(xiàn)實(shí)威脅（NNI,2006;US EPA,2007;US NIOSH,2006; OECD,2007）.作為一種處于宏觀和微觀水平之間的介觀結(jié)構(gòu)，納米材料所表現(xiàn)的基本的特殊效應(yīng)均與其潛在的生物效應(yīng)或毒性效應(yīng)密切相關(guān).例如表面效應(yīng)使納米材料化學(xué)活性、催化能力升高；量子效應(yīng)產(chǎn)生的離散能級(jí)使納米顆粒形成剩余電子或空穴，獲得較強(qiáng)的氧化還原能力；這些特性可以使納米顆粒更易于與生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)、化學(xué)基團(tuán)、膜結(jié)構(gòu)或液體環(huán)境等發(fā)生作用，從而表現(xiàn)出毒性作用.特別是納米材料由于粒徑很小，很容易透過(guò)生物膜上的孔隙進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體、高爾基體和細(xì)胞核等細(xì)胞器內(nèi)，并且和生物大分子發(fā)生結(jié)合或催化生物化學(xué)反應(yīng)，使生物大分子和生物膜的正常立體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致機(jī)體某些激素和重要酶系活性喪失，或使遺傳物質(zhì)發(fā)生突變.一些納米材料可以比較容易地透過(guò)肺血屏障、血腦屏障、胸腺屏障，因而對(duì)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)造成影響；另外納米材料一旦透過(guò)血睪屏障、胎盤屏障等生殖系統(tǒng)的屏障，則可對(duì)精子生成過(guò)程、精子形態(tài)、精子活力，以及胚胎早期的組織分化和發(fā)育產(chǎn)生不良影響，從而對(duì)人類的自身繁衍造成威脅.

1 心血管系統(tǒng)是納米材料毒性效應(yīng)的主要靶點(diǎn)

目前，針對(duì)人造納米材料對(duì)生態(tài)環(huán)境和健康影響的研究正在向縱深發(fā)展.納米材料能夠穿越各種組織屏障的研究已陸續(xù)發(fā)表，例如納米顆粒可以通過(guò)吸入途徑經(jīng)肺進(jìn)入血液（Keith,2002）、通過(guò)吸入途徑進(jìn)入腦中樞（Giles,2004），經(jīng)過(guò)表面修飾后的納米顆粒可經(jīng)特異受體介導(dǎo)穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Kreuter,2004），不同大小、形狀和包被的量子點(diǎn)納米顆粒涂布豬皮膚表皮后可在24h內(nèi)擴(kuò)散到真皮層（Ryman-Rasmussen et al., 2006），以及納米材料可以通過(guò)血流透過(guò)胎盤屏障、血睪屏障（Rahman et al.,2002），等等.這些結(jié)果打破了人們長(zhǎng)期以來(lái)一直認(rèn)為的各種組織屏障可以有效阻止超細(xì)粒子通過(guò)的觀點(diǎn).除透過(guò)組織屏障外，關(guān)于納米材料對(duì)細(xì)胞與組織器官的毒性效應(yīng)也有大量的研究和文獻(xiàn)報(bào)道.Nel等（2006）總結(jié)了有關(guān)各種人造納米材料生物安全性12個(gè)方面的研究，包括：活性氧生成；氧化應(yīng)激反應(yīng)；線粒體功能干擾；炎性反應(yīng)；網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞攝取增加；蛋白變性降解，酶活性喪失；細(xì)胞核攝取導(dǎo)致DNA損傷；中樞神經(jīng)組織攝取導(dǎo)致腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷；吞噬功能損傷，纖維化，肉芽腫；內(nèi)皮功能損害，凝血功能障礙；改變細(xì)胞周期調(diào)節(jié)；DNA損傷，突變和癌變.

分析目前已報(bào)道的納米毒理學(xué)研究結(jié)果，存在的主要問(wèn)題包括：1）對(duì)單一細(xì)胞或組織、器官的損傷研究較多，沒(méi)有從機(jī)體的整體水平進(jìn)行研究；2）宏觀現(xiàn)象觀察多、生物檢測(cè)指標(biāo)分散、實(shí)驗(yàn)結(jié)果彼此矛盾，沒(méi)有對(duì)損傷機(jī)制進(jìn)行深入探討；3）研究主要集中在納米材料對(duì)肺、肝、腎、生殖系統(tǒng)毒性，而對(duì)心血管系統(tǒng)毒性研究則剛剛開(kāi)始，雖然觀察到一些納米材料能夠造成內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，凝血功能障礙，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣斑塊和血栓形成等（Li et al.,2007;Amirshahi et al.,2008;Helfenstein et al., 2008），但損傷機(jī)制基本沒(méi)有開(kāi)展.正如美國(guó)化學(xué)會(huì)著名環(huán)境類期刊《Environ.Sci.&Tech.》2008年2月20日在其網(wǎng)站以“Science News”名義發(fā)表了包括全球著名納米毒理學(xué)家參與的標(biāo)題為“Risks of nanotechnology remain uncertain”的專題報(bào)道，尖銳指出雖然全球大量的研究成果發(fā)表，特別是相互錯(cuò)位、甚至相互矛盾的研究論文大量發(fā)表在有影響力的雜志上，但科學(xué)界還無(wú)法回答“究竟何種納米材料對(duì)環(huán)境和人體健康是有害的？”這樣一個(gè)基本問(wèn)題.

心血管系統(tǒng)應(yīng)是納米材料毒性效應(yīng)的最主要靶點(diǎn)之一，潛在危害巨大.其主要原因在于：1）納米材料的人體暴露以呼吸道吸入為主，而經(jīng)呼吸道吸入的納米顆粒，其尺寸效應(yīng)與對(duì)心血管系統(tǒng)的影響和毒作用的關(guān)系最為直接.納米顆粒依據(jù)顆粒尺度的不同而沉積到鼻咽部、支氣管和肺泡，顆粒越小沉積的部位越深，一經(jīng)到達(dá)肺間質(zhì)部位，就會(huì)穿過(guò)肺泡上皮細(xì)胞進(jìn)入間質(zhì)組織到達(dá)血液循環(huán)，或進(jìn)入淋巴循環(huán)后進(jìn)而轉(zhuǎn)移到血液中，然后分布到全身.而進(jìn)入血液的納米材料參加到全身的血液循環(huán)，就有可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響；2）通過(guò)其他途徑例如經(jīng)消化道攝入、皮膚接觸或是醫(yī)療注射，納米材料最終也都將進(jìn)入血流并通過(guò)血液輸送分布全身；3）吸入納米顆粒產(chǎn)生的后果嚴(yán)重.心血管疾病屬于人類重大疾病，嚴(yán)重威脅人類健康與生命.有證據(jù)表明污染空氣中可吸入顆粒物可增加血管疾病的發(fā)病率和死亡率（Peters et al.,2004;Mills et al.,2007），而且發(fā)現(xiàn)懸浮顆粒中的超微顆粒物即納米顆粒物可能起到主要作用（Yamawaki and Iwai,2006）；4）納米顆粒誘發(fā)或加重心血管疾病的途徑與機(jī)制復(fù)雜：可能的途徑包括肺損傷介導(dǎo)的炎性反應(yīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響；納米顆粒進(jìn)入血循環(huán)后對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的直接影響；對(duì)肺外組織的影響及其介導(dǎo)的心血管系統(tǒng)損傷等.

2 納米材料對(duì)心血管系統(tǒng)影響的流行病學(xué)證據(jù)

目前關(guān)于納米材料對(duì)心血管影響的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)仍然非常有限.但來(lái)自近30年來(lái)開(kāi)展的大氣顆粒物與心血管疾病相關(guān)性的大量流行病學(xué)研究資料表明，空氣中可吸入顆粒物（PM10）和細(xì)顆粒物（PM2.5）日平均濃度與心血管疾病發(fā)病率和死亡率明顯相關(guān)（Delfino et al.,2005）.其中20世紀(jì)90年代哈佛六城市研究和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）隊(duì)列研究得到了廣泛公認(rèn)并被大量引用，這兩項(xiàng)隊(duì)列研究均證實(shí)大氣顆粒物的長(zhǎng)期暴露與人群心血管疾病死亡率的上升相關(guān)，且PM2.5與死亡率變化的關(guān)系遠(yuǎn)較 PM10密切（Dockrey et al.,1994; Pope et al.,1995）.其中ACS的研究提出PM2.5每增加10μg·m-3，心血管疾病死亡率危險(xiǎn)度升高（RR=1.18，95%CI1.14～1.23），其中以缺血性心臟病最為明顯；心律不齊、心衰、心跳驟停的危險(xiǎn)度也升高（RR=1.13，95%CI1.054～1.21）.雖然導(dǎo)致心血管疾病的致病因素很多，如吸煙、酗酒、膳食不平衡、遺傳、原有疾?。ㄈ绺哐?、肥胖、高血壓等）等，但PM2.5的影響不容忽視.例如，Pope等（2002）在大氣污染的長(zhǎng)期健康效應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)在控制了飲食、污染物聯(lián)合作用等混雜因素后PM2.5的年平均濃度每增加10μg·m-3，心血管死亡率上升6%.他們的另一項(xiàng)也研究表明，在控制了時(shí)間趨勢(shì)和氣候因素后，PM2.5每上升10μg·m-3，因呼吸系統(tǒng)及心血管疾病的入院人數(shù)上升3.3%；PM2.5每上升1.0μg·m-3（相對(duì)于平均值18.0μg·m-3），心律失常的入院人數(shù)增加4.33%；PM2.5每上升3.0μg·m-3，缺血性心臟病和心衰的入院人數(shù)分別增加5.73%及4.70%（Pope et al.,2004）.由于技術(shù)手段的限制，上述幾個(gè)大規(guī)模流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)未能對(duì)空氣中的超細(xì)顆粒物即納米顆粒物對(duì)人群心血管系統(tǒng)的影響開(kāi)展研究.但近年來(lái)隨著納米尺度物質(zhì)檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，一些針對(duì)空氣中成分復(fù)雜的超細(xì)顆粒物或人造納米顆粒對(duì)人群心血管系統(tǒng)影響的小規(guī)模流行病學(xué)研究也有所開(kāi)展，找到了一些直接的證據(jù).例如，研究發(fā)現(xiàn)，顆粒物質(zhì)與心臟缺血、心律不齊、血壓增高、心率變異性（heart rate variability,HRV）降低以及外周血中提示有炎癥與血栓形成的循環(huán)標(biāo)志物的增加之間存在著高度關(guān)聯(lián)；暴露于高濃度超細(xì)顆粒物后，通過(guò)活性氧的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致全身性炎癥，從而促使動(dòng)脈粥樣硬化的形成以及引起從血壓增高到心肌梗塞等一系列心血管急性反應(yīng)（Delfino et al.,2005）.Pekkanen等（2002）發(fā)現(xiàn)空氣中超微顆粒能使冠心病患者心電圖的sT段壓低，超微顆粒濃度越高sT段壓低危險(xiǎn)性越大，這可能與心肌缺血性疾病發(fā)生相關(guān).

曾有研究認(rèn)為大氣顆粒物所導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)的健康危害是源于顆粒物載帶的金屬成分，特別是鎳（Ni）起到了關(guān)鍵的作用（Lippmann et al., 2006），但近年來(lái)的一些研究證據(jù)表明實(shí)際情況要復(fù)雜得多.例如：健康人群吸入單純的納米碳顆粒后，也可導(dǎo)致血液白細(xì)胞的分布和表面的黏附分子表達(dá)發(fā)生改變；單核細(xì)胞上黏附分子 CD54、CDI8和粒細(xì)胞上CD18、CD94d表達(dá)降低；同時(shí)血液中粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞呈劑量相關(guān)性減少，淋巴細(xì)胞活化標(biāo)志物CD25表達(dá)增加（Frampton et al.,2006）.

3 納米材料對(duì)心血管系統(tǒng)影響的實(shí)驗(yàn)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)也表明，不同種類的單一成分納米材料可以誘導(dǎo)心血管系統(tǒng)的損傷或病變（Yamawaki and Iwai,2006）.研究發(fā)現(xiàn)納米碳黑顆粒能直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起細(xì)胞毒性損傷、炎癥反應(yīng)和抑制細(xì)胞增殖；內(nèi)皮細(xì)胞損傷很可能是由碳黑顆粒與細(xì)胞的直接物理性接觸所介導(dǎo)，還可能通過(guò)細(xì)胞血管內(nèi)皮損傷釋放的細(xì)胞因子或氧自由基介導(dǎo)引起損傷；研究還發(fā)現(xiàn)碳黑顆粒能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞Connexin37和eNOS蛋白的表達(dá)，其機(jī)制可能與內(nèi)皮細(xì)胞炎癥過(guò)程如黏附、白細(xì)胞遷移有關(guān).Berry等（1997）首次證明納米顆粒能從肺轉(zhuǎn)移到血液中并在血小板中聚集，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Wistar大鼠氣管內(nèi)給予金納米顆粒（30nm）30min后，可在肺泡毛細(xì)血管屏障中的血小板中發(fā)現(xiàn)金納米顆粒，表明血小板可能是納米顆粒從肺泡毛細(xì)血管屏障轉(zhuǎn)運(yùn)后到達(dá)的重要靶細(xì)胞，而血小板在血栓形成過(guò)程中具有很重要的作用. Radomski等（2005）發(fā)現(xiàn)一些碳納米顆粒和微米顆粒能激活血小板并大大縮短動(dòng)物模型中頸動(dòng)脈血栓形成的時(shí)間，加快血栓的形成速度.Nemmar等（2002）也發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中超微顆粒的存在與血栓形成相關(guān)，并且這種現(xiàn)象的產(chǎn)生與顆粒表面的特性有關(guān).納米顆粒能夠引起血細(xì)胞及表面黏附分子改變.Gilmour等（2004）將雄性Wistar大鼠急性暴露于超微顆粒，發(fā)現(xiàn)可加快多形核白細(xì)胞從骨髓轉(zhuǎn)移至外周血中，而慢性暴露則引起骨髓中多形核白細(xì)胞增加、中性粒細(xì)胞和血小板增多、白細(xì)胞總數(shù)顯著增加.家兔吸人大氣中超微顆粒后，肺部細(xì)胞吞噬肺表面沉積的顆粒后會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子介導(dǎo)肺部炎癥，并能進(jìn)入血液循環(huán)刺激骨髓釋放白細(xì)胞和血小板，刺激肝臟釋放C反應(yīng)蛋白（CRP）和凝血因子，從而引發(fā)全身反應(yīng)（Mukae et al.,2001）.

4 納米材料對(duì)心血管系統(tǒng)影響的分子機(jī)制

納米材料或超細(xì)粒子對(duì)心血管系統(tǒng)影響機(jī)制研究?jī)H有部分開(kāi)展，很多研究是基于細(xì)粒子的研究結(jié)果.Sun等（2005）的研究指出，進(jìn)入肺部的細(xì)粒子可發(fā)生氧化應(yīng)激，從而引發(fā)全身性的炎癥反應(yīng)，增加心血管事件的危險(xiǎn)度.這種氧化反應(yīng)可激活一些轉(zhuǎn)錄因子，從而上調(diào)IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子的表達(dá).Peters等（2001）在近4000名健康志愿者中發(fā)現(xiàn)，暴露于高水平的顆粒污染中，血漿中CRP的濃度增加.另外，Nemmer等（2002）的研究發(fā)現(xiàn)，超細(xì)顆?？芍苯釉谖牒筮M(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，沉積在肝中，提示氧化應(yīng)激可在肺外組織發(fā)生從而激活全身炎癥反應(yīng).Zieske等（2005）發(fā)現(xiàn)，IL-6濃度的增加與心血管事件和死亡率的危險(xiǎn)度增加都有關(guān)，它能調(diào)節(jié)CRP的合成.而CRP在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，如加強(qiáng)泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁，刺激促凝血因子，降低NO合成活性以及促進(jìn)粘附分子的表達(dá).細(xì)粒子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)不但促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，還導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性，可在短期內(nèi)誘發(fā)急性心血管事件.另外，在對(duì)健康志愿者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)粒子濃度的升高，其血液粘稠度也增加，暴露于顆粒物可增加血液中的纖維蛋白原，這些都說(shuō)明細(xì)粒子污染可增加急性血栓形成的危險(xiǎn)度，從而促進(jìn)心血管缺血事件的發(fā)生（Peters et al.,2001）.考慮到一些細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等均有促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活的作用，其中IL-6還具有抑制纖維蛋白溶解作用，因此，凝血系統(tǒng)的激活可能是繼發(fā)于全身炎癥反應(yīng)中這些細(xì)胞因子的作用.

新近的研究證實(shí)，炎性反應(yīng)與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)（Armani and Becker,2005;Martin and Almond,2002;Zieske et al.,2005）.心肌炎、特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病（IDC）、動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死（AMI）、高血壓和心力衰竭的進(jìn)展，不論病因如何，炎癥反應(yīng)和自身免疫都可能起著重要作用.如慢性心力衰竭患者存在持久的免疫激活，血清中炎癥性細(xì)胞因子水平增加如 TNF-α、IL 1β、IL-6，心肌中多種炎癥介質(zhì)高表達(dá)，趨化因子在心力衰竭中也起著重要作用，從而引起心肌炎癥反應(yīng)、細(xì)胞損害和死亡.動(dòng)脈粥樣硬化則以許多有害的代謝因子刺激所引發(fā)的慢性炎癥過(guò)程為特征.在冠心病的后期，凝血和纖維蛋白形成也是由炎癥促發(fā)的后果.研究表明心絞痛（unstable angina,UA）患者脂質(zhì)斑塊破裂約占20%～44%，冠脈內(nèi)血栓形成占39%，而幾乎所有UA患者都有炎癥浸潤(rùn)，這表明急性炎癥反應(yīng)不只是對(duì)內(nèi)皮損傷和血栓形成的反應(yīng)，可能是一個(gè)原發(fā)的病理過(guò)程.血管炎癥區(qū)的特征表現(xiàn)為多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子同時(shí)存在，暴露在這些炎癥因子中的血管細(xì)胞和血細(xì)胞通過(guò)整合信號(hào)后調(diào)節(jié)血管的免疫性炎癥反應(yīng).引起血管炎癥發(fā)生發(fā)展的炎癥因子包括白細(xì)胞介素1（IL-1）、干擾素γ、巨噬細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、巨噬細(xì)胞刺激因子、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、腫瘤壞死因子α和淋巴毒素.而抗炎因子如IL-10和IL-1受體拮抗劑發(fā)揮抗炎癥作用，核因子（NF）κB和核因子胞漿抑制劑（IκB）在炎癥因子對(duì)血管細(xì)胞功能影響中起著關(guān)鍵作用.

近來(lái)引起關(guān)注的是CRP，一些研究提示CRP是獨(dú)立于血糖、血脂、高血壓的另一種冠心病危險(xiǎn)因 子（Francisco et al.,2006;Larrousse et al., 2006）.它在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中不僅作為炎癥標(biāo)志物，而且還是一種致炎因子，積極參與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的各個(gè)過(guò)程.在動(dòng)脈粥樣硬化形成之前就已經(jīng)存在內(nèi)皮功能紊亂，在體內(nèi)內(nèi)皮依賴血管舒張效應(yīng)的減弱與CRP升高有關(guān).另外研究發(fā)現(xiàn)，粘附分子在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用（Hubbard and Rothlein, 2000;Blankenberg et al.,2001）.血細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附聚集是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的起始過(guò)程，這些粘附分子確保了細(xì)胞之間有序地相互作用.由于白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附力的加強(qiáng)，白細(xì)胞牢固地粘附于血管壁并且開(kāi)始向內(nèi)膜遷移，粘附的每一個(gè)階段由不同家族的粘附分子所介導(dǎo).

研究表明，血管壁炎癥反應(yīng)的發(fā)生首先是化學(xué)誘導(dǎo)物如單核細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)蛋白 1、巨噬細(xì)胞克隆刺激因子，信號(hào)分子如白細(xì)胞介素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞表面粘附分子等表達(dá)水平發(fā)生改變，在動(dòng)脈內(nèi)壁增厚時(shí)，單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與該炎癥過(guò)程，變成泡沫細(xì)胞，局部巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)包括分泌骨形態(tài)發(fā)生蛋白（MMPs），損傷Ⅰ型膠原，斑塊形成；同時(shí)釋放IL-6刺激肝合成CRP，經(jīng)血液粘附到受損的內(nèi)皮細(xì)胞膜上，激活補(bǔ)體（Cao etal.,2003;Nawawietal.,2003;Tedguiand Mallat,2006;Vasan,2006）.另外，低密度脂蛋白（LDL）特別是氧化低密度脂蛋白（OXLDL）與動(dòng)脈硬化的早期斑塊形成有密切關(guān)系.OXLDL可引起一系列反應(yīng)，首先激活蛋白激酶C、轉(zhuǎn)錄信使核因子κB（NFκB），使編碼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性的基因表達(dá)上調(diào)，局部產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子和提高氧化的酶表達(dá).這些作用可以激活和放大冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，在內(nèi)皮血液表面出現(xiàn)凝血反應(yīng)，動(dòng)脈的內(nèi)皮下出現(xiàn)輕度的炎癥，可以引起內(nèi)皮增厚，斑塊形成，最后出現(xiàn)臨床癥狀.內(nèi)皮功能改變可以使組織纖溶酶原活性物分泌降低，血小板激活，局部產(chǎn)生組織因子，膠原暴露，形成凝血前狀態(tài).而選擇素是目前所知反映血小板活化與釋放反應(yīng)最特異的標(biāo)志物，在炎癥和栓塞中起著中心環(huán)節(jié)作用（Cao et al.,2003;Nawawi et al.,2003;Tedgui and Mallat,2006;Vasan,2006）.

5 納米材料對(duì)心血管系統(tǒng)影響研究展望

綜合目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)納米材料或細(xì)粒子對(duì)心血管影響的作用機(jī)制所提出的假說(shuō)主要包括：1）氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)假說(shuō)，認(rèn)為進(jìn)入呼吸系統(tǒng)的納米材料或細(xì)粒子可引起肺部和全身的氧化應(yīng)激或炎癥反應(yīng)，激活凝血機(jī)制、削弱血管功能和增加動(dòng)脈硬化；2）血液粘度與血管狀況改變假說(shuō)，認(rèn)為納米材料或細(xì)粒子的暴露可增加纖維蛋白原生成，從而引起血液凝集、血栓形成以及血液粘度增加.血液粘稠度增加會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病；3）心臟自主神經(jīng)功能改變假說(shuō)，認(rèn)為納米材料或細(xì)粒子暴露可改變自主神經(jīng)反射等機(jī)制，減少副交感神經(jīng)的心臟信號(hào)傳導(dǎo)，引發(fā)心律不齊等.

目前已有的研究成果和提出的假說(shuō)為我們深入研究納米材料對(duì)心肺損傷的分子機(jī)制及其對(duì)心血管系統(tǒng)功能的影響提供了很多有益的提示和理論依據(jù).亟待解決納米材料對(duì)心血管系統(tǒng)影響的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題包括：1）實(shí)驗(yàn)所用的納米材料的物理化學(xué)參數(shù)（形狀、大小、尺寸分布、表面結(jié)構(gòu)、電化學(xué)特性）應(yīng)進(jìn)行科學(xué)表征；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的染毒方式、劑量、頻次和暴露時(shí)間應(yīng)有足夠的依據(jù).從而使觀察到的實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)效應(yīng)具有科學(xué)性和可比性.2）著重于從機(jī)體的整體水平進(jìn)行研究，而不是僅從某一類細(xì)胞或組織的損傷開(kāi)展研究.即在研究肺損傷的同時(shí)，應(yīng)探討神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫損傷介導(dǎo)的全身炎性反應(yīng)與心血管系統(tǒng)的影響、應(yīng)激反應(yīng)與血纖溶系統(tǒng)的關(guān)系.3）納米材料對(duì)機(jī)體的影響的特點(diǎn)仍是一個(gè)低劑量-長(zhǎng)時(shí)間作用，因而機(jī)體損傷信號(hào)的傳導(dǎo)機(jī)制應(yīng)重點(diǎn)而深入地研究，特別是不同細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚未開(kāi)展，是研究的空白點(diǎn).4）目前納米材料對(duì)心肺損傷的機(jī)制仍不明確，提出的各種假說(shuō)還需要進(jìn)一步驗(yàn)證.

隨著納米材料的日益廣泛應(yīng)用，納米材料已逐步大量進(jìn)入環(huán)境，納米產(chǎn)品生產(chǎn)者和消費(fèi)者的暴露機(jī)會(huì)增加.這意味著納米材料和納米顆粒將有更多的機(jī)會(huì)與血管、血液及其中的成分發(fā)生相互作用，從而對(duì)人類健康造成重要影響.然而由于目前相關(guān)研究證據(jù)極少，尚不能獲得足夠的生物學(xué)終點(diǎn)以明確納米材料物理化學(xué)參數(shù)（形狀、大小、尺寸分布、表面結(jié)構(gòu)、電化學(xué)特性等）與心血管系統(tǒng)毒作用的關(guān)系以及心血管毒性產(chǎn)生的直接或間接作用及其分子調(diào)控機(jī)制.由于心血管疾病也是環(huán)境因素誘導(dǎo)的人類重大疾病之一，嚴(yán)重威脅人類健康與生命，因而開(kāi)展典型納米材料暴露所致心血管系統(tǒng)毒作用及其機(jī)制的研究，可以更好地利用納米材料的正面效應(yīng)，防患于未然，預(yù)防、減少或消除其對(duì)健康可能產(chǎn)生的不良影響，為納米材料安全性評(píng)價(jià)技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)的建立提供理論和技術(shù)基礎(chǔ).

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XI Zhu-ge*
Institute of Health and Environmental Medicine,Academy of Military Medical Sciences,Tianjin 300050

1673-5897（2010）1-001-08

R994.6

A

襲著革（1966—），男，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所研究員，環(huán)境毒理學(xué)研究室主任，博士生導(dǎo)師，主要從事環(huán)境化學(xué)污染物的生物毒性效應(yīng)與健康危害評(píng)估技術(shù)研究.

2009-04-20 錄用日期：2009-05-24

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.20877102）；國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863） 項(xiàng)目（No.2006AA03Z330）；國(guó)家環(huán)保部公益性行業(yè)專項(xiàng)（No.200709048）

襲著革（1966—），男，研究員；*通訊作者（Corresponding author），E-mail:xzg@tj.edu.cn