來(lái)氟米特聯(lián)合銀杏達(dá)莫對(duì)腎病綜合征患者高凝狀態(tài)的影響

單 薇

來(lái)氟米特聯(lián)合銀杏達(dá)莫對(duì)腎病綜合征患者高凝狀態(tài)的影響

單 薇

目的 分析來(lái)氟米特聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療腎病綜合征(NS)的療效，改善NS患者高凝狀態(tài)。方法 將90例NS患者隨機(jī)分為2組，每組45例。對(duì)照組給予來(lái)氟米特治療，觀察組給予來(lái)氟米特聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療，治療1個(gè)月；治療前、后檢測(cè)血液高凝狀態(tài)指標(biāo)，觀察治療效果。結(jié)果 治療后兩組腎功能指標(biāo)較治療前均有所改善，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組載脂蛋白B/載脂蛋白A-Ⅰ(ApoB/ApoA-Ⅰ)、血漿纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)低于治療前及對(duì)照組，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性高于治療前及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 對(duì)NS患者在來(lái)氟米特治療基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫，可有效改善患者高凝狀態(tài)。

腎病綜合征；高凝狀態(tài)；銀杏達(dá)莫；來(lái)氟米特

0 引言

腎病綜合征(Nephrotic sydrome，NS)是腎臟常見(jiàn)疾病，其發(fā)病與炎癥損傷及免疫介導(dǎo)密切相關(guān)。NS伴有不同程度的脂質(zhì)代謝紊亂及高凝狀態(tài)，這是導(dǎo)致血栓形成及進(jìn)行性腎小球硬化的主要原因[1]。來(lái)氟米特是治療NS的新型免疫調(diào)節(jié)劑，其可有效降低患者自身免疫反應(yīng)，但對(duì)高凝狀態(tài)的改善作用有限。銀杏達(dá)莫是第4代銀杏葉提取物制劑，可有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)。本文對(duì)45例患者在給予來(lái)氟米特治療的基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫，分析聯(lián)合用藥對(duì)NS患者高凝狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2014年1月在我院治療的NS患者90例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。(2)伴有高凝狀態(tài)，即滿足以下任意2項(xiàng)指標(biāo)：①血清白蛋白(Albumin，Alb)≤20 g/L；②血漿纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)>6 g/L；③抗凝血酶Ⅲ活性(Antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)<70%；④D-二聚體(D-dimer，DD)>1 mg/L；⑤部分凝血酶時(shí)間(Partial thromboplastin time，APTT)縮短>10 s；⑥血小板(Platelet，PLT)>300×109/L，總膽固醇(Total cholesterol，TC)≥12 mmol/L。(3)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)其他免疫調(diào)節(jié)劑；②腎淀粉樣變性、狼瘡性、紫癜性、糖尿病性等繼發(fā)性NS；③伴有嚴(yán)重心、肝疾病及消化性潰瘍、凝血功能異常等；④對(duì)本研究使用的藥物過(guò)敏；⑤妊娠或哺乳期婦女。將90例患者按SPSS 17.0產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2組，每組45例，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者入組后均臥床休息，每日保持適當(dāng)?shù)拇采霞按才曰顒?dòng)；給予優(yōu)質(zhì)高蛋白、高熱量、低脂、低鹽飲食；根據(jù)患者病情給予降壓、降脂、利尿、抗感染治療。

對(duì)照組給予來(lái)氟米特(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，批號(hào)：75706126)口服，起始劑量30 mg/次，2次/d，治療3 d，隨后改為20 mg/次，1次/d，維持治療1個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用銀杏達(dá)莫注射液(山西普德藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：14023516)治療，將25 mL銀杏達(dá)莫注射液加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，持續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前1 d、治療1個(gè)月后次日進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)及24 h尿蛋白定量檢測(cè)。抽取晨起空腹靜脈血6 mL，其中3 mL置入裝有枸櫞酸鈉抗凝的抗凝管中，進(jìn)行2 000 r/min離心處理10 min，撇去上清液后取血漿，檢測(cè)纖維蛋白原降解產(chǎn)物(Fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)、FIB、AT-Ⅲ、DD濃度；剩余3 mL進(jìn)行3 000 r/min離心處理10 min后取上層血清，采用Bayer ADVIA 2400型全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)西門(mén)子公司)測(cè)定血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(Serum creatinine,Scr)、肌酐清除率(Creatinine clearance rate,Ccr)、Alb；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定人載脂蛋白A-Ⅰ(Apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ)、載脂蛋白B(Apolipoprotein B，ApoB)，由軟件直接計(jì)算出ApoB/ApoA-Ⅰ值，試劑盒均購(gòu)于南京建成生物工程研究所。

2 結(jié)果

2.1 治療前、后腎功能指標(biāo)變化 治療前兩組腎功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組24 h尿蛋白、BUN、Scr、Ccr水平均低于治療前，Alb高于治療前，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前、后腎功能指標(biāo)比較

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05，**P<0.01

2.2 治療前、后高凝狀態(tài)指標(biāo)變化 兩組治療前ApoB/ApoA-Ⅰ、FIB、FDP、DD均顯著高于正常水平，而AT-Ⅲ活性則低于正常水平，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組DD濃度均顯著下降，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組ApoB/ApoA-Ⅰ、FIB、FDP均低于治療前及對(duì)照組，AT-Ⅲ活性高于治療前及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前、后高凝狀態(tài)指標(biāo)比較

3 討論

臨床對(duì)于NS的治療一般先給予糖皮質(zhì)激素抑制自身免疫及炎癥反應(yīng)，而對(duì)于激素治療無(wú)效或產(chǎn)生依賴性者則給予免疫調(diào)節(jié)劑或細(xì)胞毒性藥物治療[3-4]。來(lái)氟米特是一種較為新型的免疫抑制劑，最先用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)氟米特可有效抑制NS患者自身免疫反應(yīng)，改善腎功能。張濤等[5]研究報(bào)道，來(lái)氟米特治療NS可抑制中性粒細(xì)胞的趨化，改善腎細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而減少24 h尿蛋白，提高血清Alb。王靜等[6]研究報(bào)道,來(lái)氟米特治療難治性NS，可抑制增生活躍的T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞，使外周血IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子的釋放減少。炎癥反應(yīng)是NS的發(fā)病基礎(chǔ)，IL-6、IL-8、TNF-α等炎性介質(zhì)的清除可促進(jìn)腎小球系膜的修復(fù)，減少系膜機(jī)制擴(kuò)張而改善腎小球?yàn)V過(guò)功能。Molinaro等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在給予NS患者來(lái)氟米特治療2個(gè)月后，患者BUN、Scr、Ccr濃度顯著低于治療前，而24 h尿蛋白也顯著下降。本研究中，兩組經(jīng)來(lái)氟米特治療1個(gè)月后，24 h尿蛋白、BUN、Scr、Ccr水平均低于治療前，Alb高于治療前，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)來(lái)氟米特可改善腎功能，使尿蛋白減少。此外，國(guó)外學(xué)者Iwaki等[8]近年研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)氟米特可減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的合成及釋放。以往研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的高表達(dá)與NS的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。VEGF高表達(dá)可減少腎小球基底膜上陰離子的流入，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞小窗形成和細(xì)胞間連接，改變腎小球?yàn)V過(guò)通透性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的外流。我國(guó)學(xué)者王云[9]研究得到與Iwaki相似的結(jié)論，來(lái)氟米特可調(diào)低VEGF的異常高水平表達(dá)，這種抑制作用與治療效果密切相關(guān)。然而，NS的發(fā)病與炎癥損傷及免疫介導(dǎo)相關(guān)，NS伴有不同程度的脂質(zhì)代謝紊亂及高凝狀態(tài)，來(lái)氟米特可有效降低患者自身免疫反應(yīng)，但對(duì)高凝狀態(tài)的改善作用有限，應(yīng)加入適當(dāng)?shù)目鼓幬镏委煛?/p>

銀杏達(dá)莫是第4代銀杏葉提取制劑，在心腦血管疾病中已廣泛應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)，銀杏達(dá)莫可有效改善NS患者高凝狀態(tài)，延緩或減少血栓形成及進(jìn)行性腎小球硬化的發(fā)生?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，銀杏達(dá)莫中的有效成分-銀杏黃酮苷、雙嘧達(dá)莫、銀杏苦內(nèi)酯等具有擴(kuò)張血管、降低血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。尚瑜等[10]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏黃酮苷可促進(jìn)體內(nèi)自由基清除，減少丙二醛(MDA)、脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)等的形成，保護(hù)腎小球細(xì)胞膜不受自由基的損害。劉濤等[11]研究發(fā)現(xiàn)，萜內(nèi)酯可拮抗血小板活化因子，抑制血小板粘附、聚集及釋放，同時(shí)增加AT-Ⅲ活性，改善血液高凝狀態(tài)。本研究中，觀察組治療后AT-Ⅲ活性顯著增加，與劉濤等報(bào)道基本相符，這可能與萜內(nèi)酯拮抗血小板活化因子有關(guān)。同時(shí)，萜內(nèi)酯還可抑制血栓素A2生成，并促進(jìn)前列環(huán)素I2生成，從而調(diào)節(jié)血管舒縮功能，擴(kuò)張血管，改善血供。FIB、FDP、DD是反映NS患者高凝狀態(tài)及血管形成的可靠指標(biāo)。長(zhǎng)期的血液粘稠度增加、纖維蛋白溶解障礙使得DD及FIB沉積。李新蕊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)難治性NS患者給予銀杏達(dá)莫注射液治療，2個(gè)月后，患者FDP、DD、FIB濃度顯著下降。本研究中，觀察組在給予銀杏達(dá)莫治療1個(gè)月后，F(xiàn)DP、FIB、DD均顯著低于治療前(P<0.05)，與李新蕊等報(bào)道基本相符，提示銀杏達(dá)莫可促進(jìn)纖維蛋白原溶解，改善血液高凝狀態(tài)。但兩組DD濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與銀杏達(dá)莫使用時(shí)間較短有關(guān)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，銀杏達(dá)莫注射液用于心腦血管疾病的治療可降低三酰甘油及膽固醇，并在高脂血癥的治療中獲得顯著成效，但其對(duì)NS患者血脂的調(diào)節(jié)作用報(bào)道較少。汪裕偉等[13]研究發(fā)現(xiàn)，給予難治性NS患者銀杏達(dá)莫注射液治療后，患者TG、LDL-C、ApoA-I、ApoB顯著下降，而HDL-C顯著升高，提示銀杏達(dá)莫可降低NS患者血脂。LDL-C是導(dǎo)致NS患者血栓形成及腎小球硬化的主要脂蛋白，其95%的蛋白成分是由ApoB組成的[14]。Panchangam等[15]研究認(rèn)為，與LDL-C比較，ApoB/ApoA-Ⅰ值對(duì)血凝塊形成及腎小球硬化斑塊形成的預(yù)測(cè)敏感度更高。Rumana等[16]研究也報(bào)道，ApoB/ApoA-Ⅰ值作為血管疾病的危險(xiǎn)總結(jié)指數(shù)，其對(duì)于脂質(zhì)沉積或硬化斑塊形成事件的評(píng)價(jià)比任何一項(xiàng)血脂指標(biāo)都敏感。因此，ApoB/ApoA-Ⅰ值在一定程度上可作為NS患者服用降血脂藥物后預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究中，觀察組在給予銀杏達(dá)莫治療1個(gè)月后，ApoB/ApoA-Ⅰ值顯著低于治療前及對(duì)照組，這與汪裕偉等[13]研究基本相符，證實(shí)銀杏達(dá)莫可降低NS患者血脂，改善血流動(dòng)力學(xué)。

綜上所述，對(duì)NS患者給予來(lái)氟米特治療可有效抑制自身免疫反應(yīng)，改善腎功能，在此基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫可有效改善患者高凝狀態(tài)。

[1] 李莉.腎病綜合征患者抗凝治療中血液指標(biāo)的變化[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊,2012,16(5):772-773.

[2] 陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:203.

[3] 胡順金,汪飛,胡亞文,等.中醫(yī)藥分階段論治對(duì)糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(2):395-398.

[4] 葉琨,王浩宇,徐玨,等.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征的臨床評(píng)估[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(9):1500-1502.

[5] 張濤,賀利成,葉良君.來(lái)氟米特合并小劑量激素治療難治性腎病綜合征療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,17(7):929-930.

[6] 王靜,常保超,楊萍,等.來(lái)氟米特聯(lián)合潑尼松治療難治性腎病綜合征的臨床觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué),2011,9(8):1192-1193.

[7] Molinaro I,Barbano B,Rosato E,et al.Safety and infectious prophylaxis of intravenous immunoglobulin in elderly patients with membranous nephropathy[J].Int J Immunopathol Pharmacol,2014,27(2):305-308.

[8] Iwaki H,Neshige S,Hara N,et al.Cerebral venous thrombosis as a complication of nephrotic syndrome-A case report and literature review[J].Rinsho Shinkeigaku,2014,54(6):495-501.

[9] 王云.兩藥聯(lián)用治療腎病綜合征的臨床療效及兩藥協(xié)同作用的探討[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,54(8):47-49.

[10] 尚瑜,王兵.銀杏達(dá)莫聯(lián)合來(lái)氟米特對(duì)腎病綜合征患者高凝狀態(tài)的影響及臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2013,33(14):1171-1175.

[11]劉濤,王黎萍,田少江,等.銀杏達(dá)莫注射液對(duì)腎病綜合征患者血脂和高凝狀態(tài)影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2010,24(2):178-180.

[12]李新蕊,徐輝.銀杏達(dá)莫注射液治療原發(fā)性腎病綜合征臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào),2013,28(8):1223-1225.

[13]汪裕偉.銀杏達(dá)莫注射液治療120例原發(fā)性腎病綜合征臨床療效分析[J].實(shí)用藥物與臨床,2012,15(10):637-638.

[14]胡石煒,張道友.腎病綜合征凝血機(jī)制研究近況[J].重慶醫(yī)學(xué),2012,41(20):2102-2104.

[15]Panchangam V,Manjunath SM.Rare association of IgA nephropathy with nephrotic syndrome in a patient with eosinophilic gastritis[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2014,25(4):890-892.

[16]Rumana J,Hanif M,Muinuddin G,et al.Correlation of fractional excretion of magnesium with steroid responsiveness in children with nephrotic syndrom[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2014,25(4):830-836.

Effect of leflunomide combined with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection on hypercoagulable state in patients with nephrotic syndrome

SHAN Wei

(The Central Hospital of Shaoxing City,Shaoxing 312030,China)

Objective To analyze the effect of leflunomide combined ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in the treatment of patients with NS,so as to improve hypercoagulable state in patients with NS.Methods 90 patients with NS were randomly divided into two groups,45 cases in each group,control group was given leflunomide;while observation group received leflunomide combined with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection.All the patients were treated for 1 month;blood hypercoagulable state indicators and treatment effect of the two groups were observed.Results After treatment,renal function of the two groups had been improved,but the difference between the two groups was not significant(P>0.05);apolipoprotein B/apolipoprotein A-Ⅰ(ApoB/ApoA-Ⅰ),plasma fibrinogen(FIB),fibrinogen degradation products(FDP)of observation group after treatment were lower than before treatment and control group,antithrombin Ⅲ(AT-Ⅲ)activity were higher than before treatment and control group,the differences were significant(P<0.05).Conclusion For NS patients,based on the treatment of leflunomide,treated with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection can effective improve hypercoagulable state.

Nephrotic syndrome;Hypercoagulable state;Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection;Leflunomide

2014-07-28

紹興市中心醫(yī)院，浙江 紹興 312030

10.14053/j.cnki.ppcr.201501030