利妥昔單抗治療溫抗體自身免疫性溶血性貧血的療效評價

陸 欣，王海軍，趙麗云，李玉偉，王助衡

利妥昔單抗治療溫抗體自身免疫性溶血性貧血的療效評價

陸 欣1，王海軍1，趙麗云1，李玉偉2，王助衡2

目的 評價利妥昔單抗治療溫抗體自身免疫性溶血性貧血(WAIHA)的臨床療效。方法 選擇2012年1月10日至2013年12月30日在我院被診斷為WAIHA的160例患者為研究對象，隨機分為試驗組(80例)和對照組(80例)。試驗組接受375 mg/m2利妥昔單抗，1次/周，連續(xù)4周，對照組接受同等體積的生理鹽水進行治療。隨訪12個月后進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。結果 試驗組的完全緩解率(65%)高于對照組(35%)，1年復發(fā)率(10%)低于對照組(50%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 利妥昔單抗治療WAIHA可以提高患者的完全緩解率，降低患者的復發(fā)率。

利妥昔單抗；溫抗體自身免疫性溶血性貧血；抗體治療

0 引言

自身免疫性溶血性貧血(AIHA)是一種獲得性溶血性疾病，由于免疫功能紊亂產(chǎn)生抗自身紅細胞抗體，與紅細胞表面抗原結合，或激活補體使紅細胞加速破壞而致溶血性貧血[1]。這種自身抗體主要是IgG型，其次為非凝集性IgM，偶有IgA型[2]。溫抗體型(Warm-antibody autoimmune hemolytic anemia，WAIHA)是AIHA中最常見的類型，可見于任何年齡[3]。在WAIHA的治療方面，以糖皮質激素作為一線藥物的傳統(tǒng)治療方案可以使大約30%的患者得到完全緩解[1]。對于復發(fā)和難治性病例，脾切除術可以作為二線選擇。除此之外，一些免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A、達那唑和利妥昔單抗也逐步用到臨床治療中[4]。

美羅華是人類IgG1-k嵌合單克隆抗體，它直接針對B淋巴細胞的表面CD20抗原表達，其在治療惡性B細胞淋巴瘤和類風濕關節(jié)炎的療效被普遍認可[5]。近年來，隨著研究的深入逐漸被用于其他自身免疫性疾病(如WAIHA)的治療。但大多數(shù)已發(fā)表的關于美羅華用于治療WAIHA的報道基本上是一些回顧性的小樣本的研究[6-9]。因此，我們采用隨機對照研究設計，前瞻性地評價利妥昔單抗治療WAIHA的臨床療效。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2012年1月10日至2013年12月30日在邢臺市人民醫(yī)院診斷為WAIHA未接受治療的連續(xù)患者，隨機分為試驗組(80例)和對照組(80例)。WAIHA診斷標準[10]：近4個月無輸血或特殊藥物服用史,如直接Coombs試驗陽性,結合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查,可診斷為溫抗體型自身免疫性溶血。排除標準：年齡<18歲；直接Coombs試驗陰性；曾經(jīng)接受過包括利妥昔單抗在內的任何免疫抑制劑治療；其他嚴重疾病，包括任何一個器官功能衰竭、嚴重感染、3個月內接受過手術治療。

1.2 治療方法 所有患者均接受強的松1.5 mg/(kg·d),口服，持續(xù)2周(第1～2周)后減量至0.75 mg/(kg·d),持續(xù)1周(第3周)，再減量至0.5 mg/(kg·d),持續(xù)1周(第4周)。隨后逐漸減少，在未來4～8周，服用盡可能低的劑量，同時能保證血紅蛋白水平維持在正常值的低限以上。所有患者接受口服葉酸5 mg/d。試驗組患者接受375 mg/m2利妥昔單抗，每周靜脈滴注1次，持續(xù)4周。每次靜滴利妥昔單抗前30～60 min接受1 g乙酰氨基酚和2 mg氯馬斯汀的靜脈注射。對照組給予同等體積的生理鹽水。

1.3 療效判定標準[11]①完全緩解(CR):血紅蛋白正常,網(wǎng)織紅細胞相對值<5%;②部分緩解(PR):血紅蛋白80～110 g/L(女),80～120 g/L(男);③無緩解(NR):未達到PR的標準;④復發(fā)(RR):達CR或PR后，在隨訪期間再次出現(xiàn)溶血。

1.4 數(shù)據(jù)收集 所有患者隨訪12個月。記錄研究人群的人口資料和臨床資料，并分別記錄兩組的CR、PR、NR和RR例數(shù)。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組基線比較

2.2 兩組臨床療效比較 治療12個月后，兩組患者完全緩解率和復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較(例，%)

3 討論

通常認為傳統(tǒng)的甾體類激素治療對60%～70%的原發(fā)血小板減少癥和WAIHA的患者有效，但超過1/3的患者會出現(xiàn)復發(fā)而被迫接受脾切除或細胞毒性藥物治療[12-14]。對于原發(fā)血小板減少癥和AIHA的患者，脾切除可能療效較好，大約70%的患者癥狀可以緩解[14-16]，但遠期結果并不理想，對于AIHA患者，5年的持續(xù)緩解率只有20%～60%[17-19]。有研究報道，標準劑量的利妥昔單抗對60%的原發(fā)血小板減少癥和AIHA的患者有效，原發(fā)血小板減少癥5年的持續(xù)緩解率為20%～40%[16]。對于AIHA患者的持續(xù)緩解期限報道較少，近年對超過3年的持續(xù)緩解情況有少量研究報告[5,20-21]。

近年來，在WAIHA的治療方面，以糖皮質激素作為一線藥物的傳統(tǒng)治療方案可以使大約30%的患者得到完全緩解并保持無復發(fā)，大部分患者需要接受脾切除或者其他免疫抑制劑的治療[1]。故需要探索一種更加理想的治療方案。

本研究是目前國內首次采用隨機對照的試驗設計對利妥昔單抗在治療WAIHA領域進行評價。雖然只納入160例患者，但結果明確顯示了應用利妥昔單抗治療WAIHA較傳統(tǒng)方法可以明顯提高CR和RR率。這一結果與Barcellini等[7]的報道非常相似，在后者的報道中，14例患者接受口服潑尼松和注射固定小劑量利妥昔單抗(每周100 mg，連用4周)治療后12個月的有效率為90%。但Barcellini等[7]和Petz[1]的研究中3年無復發(fā)生存率約為40%，本研究結果中，試驗組1年無復發(fā)生存率為90%，但缺乏3年的隨訪結果。

在本研究中所采用的給予患者劑量為375 mg/m2利妥昔單抗每周靜脈滴注1次持續(xù)4周的給藥方案是依據(jù)以往治療淋巴瘤的文獻報道的方案。但這一給藥方案對于治療WAIHA是否理想尚未確定，與之相比，注射固定小劑量利妥昔單抗具有更高的安全性[7]。本研究樣本量有限，且缺乏長期隨訪的結果。

綜上所述，利妥昔單抗治療WAIHA可以提高患者的完全緩解率并減低復發(fā)率，可以繼續(xù)應用于臨床治療。

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Evaluation of rituximab in the treatment of warm-antibody autoimmune hemolytic anemia

LU Xin1,WANG Hai-jun1,ZHAO Li-yun1,LI Yu-wei2,WANG Zhu-heng2

(1.Department of Hematology,Xingtai People′s Hospital Affiliated to Hebei Medical University,Hebei 054001,China;2.Department of Critical Care Medicine,Daxing Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 102600,China)

Objective To assess the efficacy of rituximab in the treatment of warm-antibody autoimmune hemolytic anemia(WAIHA).Methods A total of 160 WAIHA patients admitted to our hospital from June 2012 to December 2013 were randomly divided into experimental group(n=80)and control group(n=80).Experimental group received rituximab at a dose of 375 mg/m2once a week for 4 weeks,control group was given an equal volume of physiological saline.The efficacy of rituximab was analysed after 12 months follow up.Results The complete response rate of experimental group(65%)was higher than that of control group(35%),there was significant difference between the two groups(P<0.05).Furthermore,recurrence rate of experimental group(10%)was lower than that of control group(50%),there was significant difference between the two groups(P<0.05).Conclusion Rituximab in the treatment of WAIHA can increase complete response rate and decrease the recurrence rate.

Rituximab;Warm-antibody autoimmune hemolytic anemia;Antibody therapy

2014-05-31

1.河北醫(yī)科大學附屬邢臺市人民醫(yī)院血液科，河北 054001； 2首都醫(yī)科大學附屬大興醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京 102600

10.14053/j.cnki.ppcr.201501029