格列美脲與沙格列汀在二甲雙胍繼發(fā)失效的2型糖尿病患者中的療效比較

梅 希，吳曉華

(1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 610000；2.成都市新都區(qū)新都鎮(zhèn)城西社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 610000)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

格列美脲與沙格列汀在二甲雙胍繼發(fā)失效的2型糖尿病患者中的療效比較

梅 希1，吳曉華2△

(1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 610000；2.成都市新都區(qū)新都鎮(zhèn)城西社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 610000)

目的 觀察單用鹽酸二甲雙胍緩釋片最大劑量(2 g/d)后血糖控制不達(dá)標(biāo)[糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%]的2型糖尿病患者加用格列美脲或沙格列汀治療后的療效。方法 選取口服鹽酸二甲雙胍緩釋片最大劑量(2 g/d)而血糖仍未達(dá)標(biāo)(HBA1C>7%)的糖尿病患者100例，分成兩組，格列美脲組(n=56)和沙格列汀組(n=44)。兩組患者均在繼續(xù)服用二甲雙胍基礎(chǔ)之上，分別加用沙格列汀或格列美脲，達(dá)到最大劑量后若血糖仍不達(dá)標(biāo)則聯(lián)用阿卡波糖片。觀察24周，比較兩組空腹及餐后糖代謝情況、體質(zhì)量變化、低血糖發(fā)生率和其他生化指標(biāo)。結(jié)果 兩組治療后血糖控制均優(yōu)于治療前，沙格列汀組空腹、餐后血糖及體質(zhì)量控制明顯優(yōu)于格列美脲組(P<0.05)，且沙格列汀治療組口服降糖藥物使用率明顯低于格列美脲組，同時(shí)沙格列汀組的低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲組(P<0.01)。結(jié)論 對(duì)于二甲雙胍繼發(fā)失效的2型糖尿病患者，聯(lián)用沙格列汀治療較聯(lián)用格列美脲治療其血糖達(dá)標(biāo)率更高，低血糖事件更少，體質(zhì)量控制更佳。

糖尿病，2型；二甲雙胍；格列美脲；沙格列?。谎?/p>

沙格列汀 (saxagliptin)是一種高效二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)水平，從而調(diào)節(jié)血糖。既往研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀具有降糖力度強(qiáng)、不會(huì)導(dǎo)致低血糖、不增加體質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)。格列美脲為新一代的磺脲類降糖藥物，具有促進(jìn)胰島素分泌及增加胰島素敏感性的雙重作用機(jī)制，廣受臨床內(nèi)分泌醫(yī)生的青睞。本研究擬比較在二甲雙胍繼發(fā)失效的2型糖尿病患者中聯(lián)用沙格列汀或格列美脲的優(yōu)劣性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科及新都區(qū)城西社區(qū)醫(yī)院慢病管理小組2011年3月至2012年3月收治的2型糖尿病患者，使用鹽酸二甲雙胍緩釋片最大劑量(2 g/d)治療且血糖未達(dá)標(biāo)的患者100例，分為格列美脲組和沙格列汀組。其中沙格列汀組56例，格列美脲組44例，94例進(jìn)入安全性分析人群。沙格列汀組54例完成試驗(yàn)，2例因依從性差提前退出。格列美脲組40例完成試驗(yàn)，3例因發(fā)生嚴(yán)重低血糖(血糖濃度小于2.8 mmol/L)提前中止，1例因依從性差提前退出。94例患者均按要求完成試驗(yàn)，兩組患者年齡、性別、糖尿病病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、入組時(shí)血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)等均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療中及治療結(jié)束監(jiān)測(cè)肝腎功能等均無異常。納入標(biāo)準(zhǔn) ：(1)年齡40～70歲，性別不限；(2)確診為2型糖尿病；(3)只服用口服降糖藥物鹽酸二甲雙胍緩釋片達(dá)2 g/d治療，且藥物劑量穩(wěn)定1個(gè)月以上，HbA1c>7.0%；(4)沒有明顯肝腎功能異常及相關(guān)藥物的禁忌證；(5)自愿參加，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn) ：(1)有反復(fù)發(fā)作的胰腺炎或胰腺手術(shù)史；(2)確診為1型糖尿?。?3)有嚴(yán)重的肝腎功能不全者、合并其他嚴(yán)重疾病如腫瘤、心力衰竭、結(jié)核者；(4)已知妊娠、試驗(yàn)期間準(zhǔn)備妊娠、正在哺乳的女性；(5)患者依從性差，無法按照要求完成研究。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)藥品 鹽酸二甲雙胍緩釋片：0.5 g/片，中國江蘇德源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。格列美脲片：2 mg/片，中國山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司生產(chǎn)；沙格列汀片：5 mg/片，美國必治妥施貴寶公司生產(chǎn)；阿卡波糖片：50 mg/片，中國杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)。

1.2.2 藥物治療和患者隨訪 兩組患者均在繼續(xù)服用二甲雙胍基礎(chǔ)之上，分別加用沙格列汀或格列美脲，格列美脲以1 mg 起始，早餐前半小時(shí)內(nèi)服用，根據(jù)血糖調(diào)整，最大劑量為6 mg，每日1次；沙格列汀為5 mg，每日1次，若在此基礎(chǔ)之上血糖控制不佳，兩組均可加用阿卡波糖。治療之初每周隨訪1次，血糖達(dá)標(biāo)：空腹血糖(FBG)4.0～7.2 mmol/L，餐后小于10.0 mmol/L(參考中國2型糖尿病防治指南)，后每月隨訪1次，觀察24周。

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)糖代謝情況：FBG、餐后2 h血糖(2 h PBG)、HbA1c水平;(2)體質(zhì)量變化：BMI；(3)安全性指標(biāo)：低血糖發(fā)生率；(4)其他生化指標(biāo)：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、HDL-C、LDL-C等；(5)HbA1c的達(dá)標(biāo)率。

1.2.4 檢測(cè)方法 (1)指尖血糖測(cè)定采用強(qiáng)生穩(wěn)豪型血糖儀測(cè)定；(2)HbA1c及生化指標(biāo)均為中心檢驗(yàn)室測(cè)定，HbA1c測(cè)定采用高效液相色譜法。

2 結(jié) 果

2.1 主要觀察指標(biāo) 兩組患者HbA1c在同組間治療前與治療后24 周比較均明顯下降(均P<0.05)；兩組間治療后12、24周，格列美脲組較沙格列汀組HbA1c顯著降低(P<0.05)。同組間BMI的比較：沙格列汀組治療后12周較治療前下降(P<0.05)，格列美脲組BMI治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組間BMI的比較：治療后24周沙格列汀組較格列美脲組BMI顯著降低(P<0.05)。FBG及2 h PBG在同組治療前后12、24周比較顯著下降(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后BMI、HbA1c、FBG和2 h PBG的比較

a：P<0.05，與沙格列汀組比較；b.：P<0.05，與治療前比較。

2.2 安全性指標(biāo)和其他指標(biāo)

2.2.1 低血糖事件及口服降糖藥物使用率 96例患者在使用藥物治療期間均未發(fā)生肝腎功能損害及皮疹等。沙格列汀組低血糖發(fā)生率為1.85%，顯著低于格列美脲組低血糖發(fā)生率42.50%(P<0.01)。沙格列汀組低血糖發(fā)生例數(shù)1例，在病程中發(fā)生2次低血糖，該例患者出現(xiàn)確認(rèn)低血糖(血糖濃度3.7 mmol/L)，其余為無血糖證實(shí)性低血糖；格列美脲組17例發(fā)生低血糖共19例次，其中3例血糖小于或等于2.8 mmol/L，退出試驗(yàn)；8例發(fā)生夜間低血糖共11例次。低血糖發(fā)生均予以高糖靜脈推注，口服或加餐后可完全緩解。沙格列汀組HbA1c的達(dá)標(biāo)率低于格列美脲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組低血糖發(fā)生率及HbA1c達(dá)標(biāo)率(%)

2.2.2 其他生化指標(biāo) 兩組患者在治療前與后24周進(jìn)行血脂測(cè)定：TG、TC、HDL-C、LDL-C等實(shí)驗(yàn)室檢查，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

2型糖尿病發(fā)病和發(fā)展的一個(gè)重要原因是胰島β細(xì)胞功能受損[1]。如何選擇藥物更好地保護(hù)胰島β細(xì)胞功能是治療中需要考慮的一個(gè)問題。隨著人們對(duì)糖尿病基礎(chǔ)理論研究的深入，腸促胰素因獨(dú)特的降糖機(jī)制，加速了糖尿病新藥的研發(fā)進(jìn)程。腸促胰素類藥物不僅能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖，基礎(chǔ)研究還顯示腸促胰素能減少β細(xì)胞的凋亡，保護(hù)β細(xì)胞功能[2-3]，從而延緩疾病進(jìn)程，有望從根本上遏制2型糖尿病的進(jìn)程。當(dāng)前基于腸促胰素作用機(jī)理的藥物有兩類，其作用機(jī)制不完全相同。一類通過補(bǔ)充外源性腸促胰素的類似物，來增強(qiáng)糖尿病患者的腸促胰素以刺激β細(xì)胞分泌胰島素，被稱為外源性腸促胰素。另一類是以沙格列汀為代表的二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑，通過抑制使腸促胰素降解的DPP-4來升高腸促胰素，稱為內(nèi)源性腸促胰素。

2型糖尿病治療中，二甲雙胍是被多個(gè)指南推薦在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)之上使用的一線口服降糖藥。但隨著疾病進(jìn)展，單藥口服治療常不足以維持患者血糖達(dá)標(biāo)[4]，許多患者需要聯(lián)合使用多種口服降糖藥。在選擇加用藥物時(shí)，盡量選用相互之間有互補(bǔ)作用的藥物，以對(duì)抗復(fù)雜的糖尿病病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制。二甲雙胍通過降低肝葡萄糖合成并改善胰島素敏感性而調(diào)節(jié)血糖；沙格列汀則通過抑制DPP-4，延緩腸促胰島素的失活，促進(jìn)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放并減少餐后胰高血糖素釋放，以改善餐后β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)[5]。格列美脲為新一代的磺脲類藥物，相比其他磺脲類藥物，它具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、降糖力度較大、體質(zhì)量增加不顯著等優(yōu)勢(shì)，其主要作用機(jī)制為促進(jìn)胰島素分泌，且具有胰外降糖作用。沙格列汀及格列美脲均為臨床中與二甲雙胍聯(lián)合治療的常用藥物。

早期研究?jī)H有沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍與格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍的療效對(duì)比，本研究比較了鹽酸二甲雙胍繼發(fā)失效的患者聯(lián)合使用沙格列汀或者格列美脲后兩組的血糖控制情況、使用的安全性指標(biāo)及體質(zhì)量等，以期對(duì)臨床用藥有所指導(dǎo)。本研究證實(shí)，在第24周，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療在降低患者的HbA1c、FBG、和BMI 的效果相當(dāng)。類似研究也表明，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍療效不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍[6]。由此本研究可以得出，兩種藥物聯(lián)合使用有更好的降糖療效，并有潛在的改善β細(xì)胞功能的作用，同時(shí)能更好地控制體質(zhì)量，提高血糖達(dá)標(biāo)率。

本研究中，沙格列汀組較格列美脲組治療時(shí)的低血糖發(fā)生率較低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。同樣有相關(guān)研究表明，沙格列汀與二甲雙胍治療的患者在52 周內(nèi)至少出現(xiàn)一次低血糖的患者比例為3.0%，而對(duì)照組格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合治療的患者比例為36.3%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀治療組的低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲組。提示沙格列汀不僅可在任意時(shí)間服用，體質(zhì)量得到有效控制，而且不易引起低血糖[8]，安全性高[9]。

本研究結(jié)果顯示,與格列美脲組相比，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍既可降低空腹高血糖,又可更好地改善餐后血糖,減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),有效控制體質(zhì)量增加。同樣英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署(NICE)也建議在患者存在顯著的低血糖風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可考慮在一線治療藥物二甲雙胍或磺脲類治療基礎(chǔ)上連用DPP-4抑制劑[10]。但本研究觀察時(shí)間較短,患者長(zhǎng)時(shí)間使用沙格列汀的療效還待進(jìn)一步觀察。

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梅希(1985-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事內(nèi)分泌代謝方向研究?！?/p>

,Tel:15828386662;E-mail：messi0802@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.01.034

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1671-8348(2015)01-0096-03

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