強(qiáng)化他汀治療對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者自身免疫的影響*

張靜怡，張博男，李 燕，穆懷彬，呂 冰，張春來(lái)△

(1.河北省唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)四科 063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，河北唐山 063000)

論著·臨床研究

強(qiáng)化他汀治療對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者自身免疫的影響*

張靜怡1，張博男2，李 燕1，穆懷彬1，呂 冰1，張春來(lái)1△

(1.河北省唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)四科 063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，河北唐山 063000)

目的 探討強(qiáng)化他汀治療對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后不穩(wěn)定心絞痛(UA)患者外周血T細(xì)胞亞群的影響。方法 選擇2012年9月至2013年4月在唐山市工人醫(yī)院住院并行PCI術(shù)的UA患者180例分為高負(fù)荷量他汀治療組、常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組、常規(guī)治療組，每組60例。采用流式細(xì)胞分析法檢測(cè)各組患者術(shù)前1 d和術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月外周血CD4+，CD8+細(xì)胞占T 淋巴細(xì)胞比例，CD4+CD25+Treg細(xì)胞占CD4+T 細(xì)胞比例。結(jié)果 不同劑量的阿托伐他汀鈣在術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月均可降低CD4+T細(xì)胞比例，升高CD8+T細(xì)胞比例，同時(shí)升高CD4+CD25+Treg細(xì)胞占CD4+T 細(xì)胞比例且服用時(shí)間越長(zhǎng)效果越明顯(P<0.05)；高負(fù)荷量他汀治療組在術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月外周血CD4+，CD8+細(xì)胞占T 淋巴細(xì)胞比例和CD4+CD25+Treg細(xì)胞占CD4+T 細(xì)胞比例與同時(shí)間點(diǎn)常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組和常規(guī)治療組相比差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 阿托伐他汀鈣通過(guò)調(diào)節(jié)UA患者外周血T細(xì)胞亞群的平衡狀態(tài)而降低UA的發(fā)病且強(qiáng)化他汀治療后臨床療效更顯著。

心絞痛，不穩(wěn)定；T淋巴細(xì)胞；他汀

動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠心病為最主要的心血管疾病之一，其發(fā)生機(jī)制包括血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、脂代謝失常、慢性炎癥、免疫應(yīng)答等。動(dòng)脈粥樣硬化為血管的慢性炎癥免疫性疾病，免疫反應(yīng)參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[1-4]。多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞等參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成、進(jìn)展及斑塊破裂過(guò)程。他汀類藥物又稱羥甲基戊二酸甲酰輔酶A還原酶抑制劑，是臨床常用的調(diào)血脂藥物。意大利那不勒斯研究中心顯示，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)術(shù)前大劑量負(fù)荷阿托伐他汀能顯著降低PCI術(shù)后心血管事件。從獲益時(shí)間看，這不是通過(guò)調(diào)血脂作用產(chǎn)生的，確切的作用機(jī)制仍不清楚，目前認(rèn)為阿托伐他汀可能是通過(guò)抗炎、抗栓、抗氧化，改善血管內(nèi)皮功能等機(jī)制發(fā)揮作用[5]。本研究通過(guò)檢測(cè)應(yīng)用大劑量阿托伐他汀治療不穩(wěn)定心絞痛(UA)患者前后T細(xì)胞亞群CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的變化，探討強(qiáng)化他汀治療對(duì)UA患者自身免疫的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年9月至2013年4月在唐山市工人醫(yī)院住院并行PCI術(shù)的UA患者180例，其中男97例，女83例。將入選患者分為高負(fù)荷量他汀治療組、常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組、常規(guī)治療組，每組60例，3組患者在性別差異，年齡差異和冠心病危險(xiǎn)因素方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡65歲以下，冠狀動(dòng)脈造影明確至少有一支冠脈直徑狹窄達(dá)75%以上，并成功行支架植入術(shù)的患者；(2)患者同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能不全；肝功能異常；腎功能異常；急性心肌梗死；惡性腫瘤；風(fēng)濕免疫性疾病；感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方式 (1)高負(fù)荷量他汀治療組，術(shù)前12 h給予80 mg阿托伐他汀鈣口服，術(shù)后堅(jiān)持口服40 mg阿托伐他汀鈣，每晚1次；(2)常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組，術(shù)前12 h給予40 mg阿托伐他汀鈣口服，術(shù)后堅(jiān)持口服20 mg阿托伐他汀鈣，每晚1次；(3)常規(guī)治療組，常規(guī)口服20 mg阿托伐他汀鈣，每晚1次。

1.2.2 標(biāo)本采集 每例入選患者術(shù)前1 d空腹采取靜脈血2 mL，術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月再分別采取靜脈血2 mL，采用 EDTA 抗凝，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群CD4+，CD8+細(xì)胞占T 淋巴細(xì)胞比例，CD4+CD25+Treg細(xì)胞占CD4+T 細(xì)胞比例。

2 結(jié) 果

2.1 3組術(shù)前1 d和術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+，CD8+細(xì)胞比例 3組術(shù)前1 d外周血CD4+，CD8+T細(xì)胞比例無(wú)明顯差異。各組術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+細(xì)胞比例與術(shù)前1 d相比均明顯降低，CD8+細(xì)胞比例均明顯升高且服用阿托伐他汀鈣的時(shí)間越長(zhǎng)，CD4+細(xì)胞比例下降的越明顯，CD8+細(xì)胞比例升高的亦越明顯(P<0.05)；常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組術(shù)后6個(gè)月和常規(guī)治療組在術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+，CD8+細(xì)胞比例與同時(shí)間點(diǎn)高負(fù)荷量他汀治療組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組患者服用不同劑量的阿托伐他汀鈣后CD4+/CD8+比值均明顯下降，且高負(fù)荷量他汀治療組患者CD4+/CD8+比值恢復(fù)的更理想，見(jiàn)表1。

表1 各組患者術(shù)前術(shù)后外周血 CD4+，CD8+細(xì)胞數(shù)量

a：P<0.05，b：P<0.01，與術(shù)前比較；c：P<0.05，d：P<0.01，與高負(fù)荷量他汀治療組同期比較。

2.2 3組術(shù)前1 d和術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+CD25+Treg細(xì)胞占CD4+T 細(xì)胞比例 3組術(shù)前1 d外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例無(wú)明顯差異。各組術(shù)前與術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月外周血CD4+CD25+Treg/CD4+T水平相比均明顯降低(P<0.05)，結(jié)果表明連續(xù)服用阿托伐他汀鈣可以升高UA患者CD4+CD25+Treg/CD4+T水平。相對(duì)于常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組和常規(guī)治療組，UA患者連續(xù)服用高負(fù)荷量他汀6個(gè)月外周血CD4+CD25+Treg/CD4+T水平升高的更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各組患者CD4+CD25+Treg/CD4+T細(xì)胞比例的比較

a：P<0.05，b：P<0.01，與術(shù)前比較；c：P<0.05，d：P<0.01，與高負(fù)荷量他汀治療組同期比較。

3 討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變化、血小板聚集和血栓形成是誘發(fā)UA的重要因素。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)UA的發(fā)病與免疫炎癥有密切關(guān)系，臨床上也發(fā)現(xiàn)UA患者外周血中可以觀察到明顯T淋巴細(xì)胞激活[6-7]。T淋巴細(xì)胞主要分為:CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞兩大亞群。CD4+T淋巴細(xì)胞即輔助性T淋巴細(xì)胞，具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫功能[8]；CD8+T淋巴細(xì)胞即抑制性T淋巴細(xì)胞，具有抑制體液免疫和細(xì)胞免疫的功能[8]。它們相互協(xié)調(diào)，相互制約，共同參與對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。CD4+CD25+Treg是一類具有免疫抑制功能的細(xì)胞群，在維持自身免疫耐受過(guò)程中有著不可替代的作用[9]。Ait-Oufella 等[10]在建立幾種小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化(AS)模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)天然的 CD4+CD25+Treg 可以明顯抑制 AS 的形成。還有學(xué)者在研究氧化低密度脂蛋白與 AS的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+foxp3+Treg 的上調(diào)可以改善 AS[11-12]。這些研究提示，CD4+CD25+Treg 對(duì)于 AS 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)有一定的調(diào)控作用。

30多年前他汀類藥物的誕生開創(chuàng)了心血管疾病治療的新紀(jì)元，近年來(lái)，陸續(xù)揭曉的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果更奠定了他汀類藥物在冠心病治療中的基石地位。然而，理想的他汀治療劑量仍是目前懸而未決的問(wèn)題。本研究發(fā)現(xiàn)，UA患者術(shù)前外周血CD4+T淋巴細(xì)胞比例明顯較高，而CD8+T淋巴細(xì)胞比例顯著較低，CD4+/CD8+比值較高，同時(shí)還檢測(cè)到CD4+CD25+Treg/CD4+T比例顯著較低，提示UA患者CD4+，CD8+T淋巴細(xì)胞比例失調(diào)，CD4+CD25+Treg比例減少失去其免疫抑制功能能夠通過(guò)急性炎性反應(yīng)導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定參與UA的發(fā)病。UA患者術(shù)后服用不同劑量的阿托伐他汀鈣均可以降低CD4+T淋巴細(xì)胞水平，升高CD8+T淋巴細(xì)胞水平，使CD4+/CD8+比值降低，同時(shí)升高CD4+CD25+Treg比例，但高負(fù)荷量他汀治療組相對(duì)于常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組和常規(guī)治療組對(duì)UA患者外周血T細(xì)胞亞群的改善更顯著，隨著服用時(shí)間的延長(zhǎng)效果亦越理想(P<0.05)。

本研究結(jié)果提示，UA患者術(shù)后服用他汀類藥物可以明顯降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的免疫炎性反應(yīng)，其機(jī)制與調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的比例有關(guān)，且高負(fù)荷量他汀的臨床療效更顯著，值得臨床推廣。

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Impact of high-load atorvastatin on autoimmunity in patients with unstable angina*

ZhangJingyi1,ZhangBonan2,LiYan1,MuHuaibin1,LvBing1,ZhangChunlai1△

(1.DepartmentofCardiology,TangshanGongrenHospital,Tangshan,Hebei063000,China;2.Departmentofpharmacology,SchoolofBasicMedicineofHebeiUnitedUniversity,Tangshan,Hebei063000,China)

Objective To explore the impact of high-load atorvastatin on T cell subsets in patients with unstable angina (UA) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods One hundred and eighty patients with UA were randomly divided into high-load atorvastatin group,ordinary-load atorvastatin group and routine group,60 cases in each group.The ratios of CD4+T cell，CD8+T cell and the frequencies of CD4+CD25+Treg were detected in 3 groups 1 day before PCI and 1 week,1 month and 6 months after PCI by flow cytometry analysis.Results Different doses of atorvastatin reduced the ratio of CD4+T cells and increased the ratio of CD8+T cells and also the frequencies of CD4+CD25+Treg after PCI for 1 week,1 month and 6 months.The longer the time to take atorvastatin,the more obvious the effect was(P<0.05).The ratios of CD4+,CD8+T cells and the frequencies of CD4+CD25+Treg after PCI for 1 month and 6 months in high-load atorvastatin showed significant difference compared with those in ordinary-load atorvastatin group and routine group(P<0.05).Conclusion Atorvastatin could regulate the balance of T cell subsets in patients with UA,and thus it may reduce the UA onset and the treatment effect of high-load atorvastatin is more significant.

angina,unstable;T-Lymphocytes;atorvastatin

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.01.014

唐山市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(12150222B-15)。 作者簡(jiǎn)介：張靜怡(1982-)，主治醫(yī)師，碩士，從事心血管內(nèi)科方向研究?！?/p>

,Tel:(0315)2305046;E-mail：zclzr1970@126.com。

R541.4

A

1671-8348(2015)01-0042-03

2014-08-12

2014-10-22)