四妙散加減治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的臨床療效與安全性Meta分析研究*

杜明瑞，郭志忠，馮福海

(1.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

四妙散加減治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的臨床療效與安全性Meta分析研究*

杜明瑞1，郭志忠2，馮福海1

(1.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

目的：觀察四妙散加減治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的臨床療效與安全性Meta分析研究。方法：使用計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase，搜集以四妙散加減的中藥方劑與西藥對比治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗；采用Cochrance系統(tǒng)評價的方法評價納入文獻的質(zhì)量，使用Revman 5.2統(tǒng)計軟件對納入的文獻進行Meta分析。結(jié)果：共納入6個隨機對照試驗，涉及486例患者，Meta分析結(jié)果顯示以四妙散加減的中藥方劑治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的總有效率優(yōu)于西藥組,合并的OR值為3.13,[95%CI(1.55,6.33))]；不良反應(yīng)發(fā)生率少于西藥組,合并的OR值為0.16,[95%CI(0.05,0.45)]。結(jié)論：以四妙散加減的中藥方劑治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的臨床療效和安全性較西藥有一定優(yōu)勢；但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量存在中度選擇性偏倚的可能性，可能影響結(jié)果真實性，因此上述結(jié)論還有待開展更多高質(zhì)量、大樣本、隨機雙盲臨床對照試驗來驗證。

四妙散/治療應(yīng)用；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎/中醫(yī)藥療法；Meta分析；文獻分析

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少引起血尿酸增高，尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)及周圍軟組織引起的非特異性炎癥反應(yīng)。急性期表現(xiàn)為突發(fā)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛、活動受限，反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形、功能障礙。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，本病的發(fā)病率日趨升高。美國風(fēng)濕學(xué)院(ACR)發(fā)布的2012版痛風(fēng)管理指南[1]將非甾體抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素作為痛風(fēng)急性發(fā)作期的一線推薦用藥；但由于此類藥物易出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、肝損傷等副作用，患者的依從性較差，使得臨床運用受到一定限制。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療有著豐富的臨床經(jīng)驗，其中四妙散是治療該病的經(jīng)典方劑。目前雖有臨床研究顯示四妙散加減治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可獲得更好的臨床療效，但尚無系統(tǒng)評價的相關(guān)研究。本課題組收集以四妙散加減的中藥方劑與西藥對比治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗，系統(tǒng)評價該藥的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：臨床隨機對照試驗(RCT)，無論是否使用盲法，語種不限。②研究對象：確診為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎且在急性發(fā)作期的患者，種族、國籍、地域、年齡不限，納入研究失訪率不超過20%。③干預(yù)措施：治療組為四妙散加減的中藥方劑口服或兼外用，但不得加用任何西藥；對照組為非甾體抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)用。④治療組和對照組均有明確的療程，有規(guī)范的療效評價指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法獲得全文的文獻。②同一作者一文多投，只采用1篇。③治療組含西藥，或?qū)φ战M含其他西藥或中藥。④治療組與對照組樣本量差距超過50%。⑤研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，樣本資料交代不清等)。⑥綜述性文獻、動物實驗、病例觀察報道、專家評述。

1.2 文獻檢索

使用計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase，所有數(shù)據(jù)庫檢索均從建庫到2014年12月。追查已納入文獻的參考文，以盡可能納入相關(guān)研究，使漏檢的可能性降低；對于信息不全的文獻，手工檢索相關(guān)雜志。中文檢索主題詞包括“四妙散”“四妙湯”“四妙丸”“清熱利濕解毒方”“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”“急性、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)”；英文檢索詞包括“simiaosan”“gouty arthritis”“acute、gout、arthritis”等。

1.3 文獻篩選

由2名研究者分別獨立閱讀文獻進行篩選，先閱讀所獲文獻的題目和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)；對有分歧而難以確定其是否納入的文獻，通過討論或咨詢第3位研究者，決定其是否納入。

1.4 資料提取及質(zhì)量評價

提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、基線比較等。按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.0.1[2]中RCT的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，具體內(nèi)容包括：隨機分配方法；分配隱藏；是否采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；有無選擇性報告研究結(jié)果；有無其他偏倚來源。每條指標(biāo)采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”進行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.2統(tǒng)計分析軟件對納入文獻進行Meta分析。對納入的研究采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)結(jié)果I2≤50%，P≥0.10時，提示各研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當(dāng)I2>50%，P<0.10時，提示各研究間有明顯異質(zhì)性，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若無法判斷異質(zhì)性的來源，選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。對于顯效率、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的效應(yīng)評價采用比值比(OR)，以95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)尺度。采用Revman 5.2統(tǒng)計軟件繪制漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初檢獲得文獻386篇(含中文文獻383篇、英文文獻3篇)，根據(jù)文獻納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)逐一篩選、評價，最終納入6篇RCT文獻[3-8]，均為中文文獻，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。涉及486例患者，每篇文獻中治療組和對照組患者的性別、年齡、病程等一般資料對比，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，基線相似。12篇文獻均對療效進行了評價，總有效例數(shù)包括治愈、顯效、有效例數(shù)。納入研究的基本情況見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

納入研究治療組總例數(shù)總有效率干預(yù)措施對照組總例數(shù)總有效率干預(yù)措施療程基線比較范雪瑾2002[3]5350四妙散加味(1劑/d,水煎服)4644秋水仙堿*10d相似牛淼2008[4]5250四妙散加味(1劑/d,水煎服)4737秋水仙堿*1周相似石向欣2009[5]5050四妙散加味(1劑/d,水煎服)5048雙氯芬酸(50mg/次,2次/d),秋水仙堿*2周相似賈金進2010[6]2826四妙散加味(1劑/d,水煎服)2623秋水仙堿*2周相似黃松2011[7]4038四妙散加味(1劑/d,水煎服)4037秋水仙堿*2周相似龔黎明2014[8]2725四妙散加味(1劑/d,水煎服)2717秋水仙堿*2周相似

注：* 秋水仙堿首劑口服1.0 mg/次，以后每2 h口服0.5 mg/次，直到疼痛緩解或出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸反應(yīng)時，改為維持量0.5 mg/次，3次/d。

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

納入的6篇文獻均對治療組和對照組的總有效率作了評價，各組間異質(zhì)性顯示：P=0.38,I2=6%。表明：各研究間無明顯異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模式進行Meta分析，合并效應(yīng)量OR=3.13,95%CI(1.55,6.33)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=3.18(P=0.001)，表明：四妙散加減在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的總有效率優(yōu)于西藥組。見圖2。

圖2 四妙散加減與西藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期總有效率對比的Meta分析

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率

納入的6篇文獻中有3篇[6-8]文獻總結(jié)了治療組和對照組的不良反應(yīng)情況。其中賈金進等[6]報道：對照組有5例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)；治療組無不良反應(yīng)。龔黎明等[8]報道：對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀3例，胃痛2例，皮疹、眩暈各1例；治療組僅有1例出現(xiàn)輕微的惡心、嘔吐癥狀。各組間異質(zhì)性顯示：P=0.67,I2=0%。表明：各研究間無明顯異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模式進行Meta分析，合并效應(yīng)量OR=0.16,95%CI(0.05,0.45)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=3.42(P=0.0006)，表明：四妙散加減在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的不良反應(yīng)發(fā)生率少于西藥組。見圖3。

圖3 四妙散加減與西藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期不良反應(yīng)發(fā)生率對比的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚評估

檢測繪制漏斗圖(funnel plot)是識別發(fā)表性偏倚的常用方法之一。以納入的6篇RCT研究的總有效率為基準(zhǔn)，OR值為橫坐標(biāo)，總有效率的標(biāo)準(zhǔn)誤(logOR)為縱坐標(biāo)，采用Revman 5.2統(tǒng)計分析軟件繪制漏斗圖，分析是否存在發(fā)表性偏倚。結(jié)果顯示：漏斗圖中沿垂直線左右分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖4。

圖4 四妙散加減與西藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期不良反應(yīng)發(fā)生率對比的Meta分析

3 討 論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學(xué)“痹癥”“痛風(fēng)”“白虎歷節(jié)”范疇，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期多屬中醫(yī)學(xué)“濕熱痹”。由于該病患者多痰濕素盛、兼有郁熱，故濕熱下注是本病的重要病機，臨床治療以清熱利濕、消腫止痛為法。四妙散出自清代張秉成所著《成方便讀》，組方藥物主要包括黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、牛膝，臨證時隨癥加減?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁均具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用[9-11]；黃柏、牛膝可促進血尿酸排泄[12]；牛膝的有效成分牛膝總皂苷能減輕急性炎性反應(yīng)。

本研究對以四妙散為主方的中藥方劑與西藥對比治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎進行了系統(tǒng)評價，共納入6個RCT研究，但僅提及隨機，未描述具體的隨機方法。6個RCT均未描述是否采用分配隱藏存在選擇性偏倚的可能；均未提及是否采用盲法，并且所采用的療效評價標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，可能存在測量偏倚。按照Cochrane手冊偏倚風(fēng)險評估工具的建議，6個RCT產(chǎn)生偏倚的可能性為中度。本系統(tǒng)評價納入文獻數(shù)量較少，且全部文獻均為已發(fā)表文獻，缺乏相關(guān)灰色文獻，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生。

本研究通過Meta分析顯示：以四妙散加減治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的總有效率高于西藥治療；且前者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于后者，主要為輕微的胃腸道癥狀。此從循證醫(yī)學(xué)角度評價了以四妙散加減的中藥方劑在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的臨床療效和安全性。

本研究通過對所納入文獻的分析表明：以四妙散加減的中藥方劑在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期具有明顯的臨床療效，有良好的安全性；雖存在隨機方法不明、分配隱藏不清楚、盲法實施不明確等方法學(xué)質(zhì)量缺陷，但仍對未來的研究有一定的啟示作用。建議今后開展更多高質(zhì)量、多中心、隨機雙盲對照試驗的臨床研究，以提供更加真實可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(編輯 顏 冬)

1001-6910(2015)08-0066-05 ·文獻研究·

R684.3

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.08.32

馮福海，主任醫(yī)師，ffh20068@126.com

2015年度高校重點科研項目——基于生物信息學(xué)和代謝組學(xué)探討加味四妙散干預(yù)痛風(fēng)濕熱蘊結(jié)證的機制研究(15B360004)

2015-01-30；

2015-05-15