治療類風關，首選甲氨蝶呤

春霞

類風濕關節(jié)炎（簡稱類風關）是我國常見風濕病之一，是一種慢性持續(xù)性、進展性、破壞性關節(jié)炎，目前病因及發(fā)病機理尚未完全明確，若不及時得到有效治療，致殘率極高。

近年來，類風關的各種治療方法如雨后春筍般冒出。但在2003年、2010年中華醫(yī)學會風濕病學分會編寫的《類風濕關節(jié)炎診療指南》及2008年美國風濕病學會（ACR）、2009年歐洲抗風濕聯(lián)盟會議中，都一致推薦把甲氨蝶呤作為治療類風濕關節(jié)炎的首選藥。

原因有三點：第一，它療效較好，若第一次使用該藥，3～4星期即可有明顯療效；第二，它是目前治療類風濕關節(jié)炎中最有效的藥物之一，約70%早期（指病程小于3～6個月）患者按規(guī)范治療可獲得緩解；第三，該藥使用十分方便，目前多采用的方案是小劑量（10～20毫克）每周給藥。另外，甲氨蝶呤便宜，每片的價格為0.2元左右，每周僅需1元左右，可謂是花小錢治大病的經典藥。

歐洲風濕病專家把甲氨蝶呤形象地稱為“錨藥物”，意思是如果把治療類風濕關節(jié)炎比做一次航行，那從起錨到拋錨的整個航程都要用。一旦確診并且需要用藥，就應該考慮甲氨蝶呤，除非是有禁忌證?？刂撇∏楹螅饾u減藥時，先減撤其他藥，最后才減撤甲氨蝶呤，除非是發(fā)生了甲氨蝶呤相關的不良反應。

慢作用抗風濕藥

現(xiàn)代醫(yī)學觀念認為，類風關的治療目標是最大程度地緩解關節(jié)腫脹和疼痛，預防關節(jié)畸形，幫助維持正常的運動功能。藥物治療是該病治療方案的核心部分?，F(xiàn)有治療藥物分為三大類 治標藥（消炎止痛藥、非甾體抗炎藥）、“治本藥”（改變病情抗風濕藥）、激素（糖皮質激素）。

甲氨蝶呤屬于傳統(tǒng)的“治本藥”。甲氨蝶呤，過去稱為氨甲喋呤，根據(jù)其英文名稱常被縮寫為MTX。在甲氨蝶呤的藥品說明書上，甲氨蝶呤主治白血病和某些腫瘤。實際上，甲氨蝶呤還被廣泛用于類風濕關節(jié)炎、頑固性銀屑病、銀屑病性關節(jié)炎、皮肌炎等免疫性疾病。

1947年，科學家發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤可使兒童急性白血病緩解，隨即被用于兒童白血病的治療；1951年又發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤對類風濕關節(jié)炎也有效。于是，在上世紀70年代，很多西方的醫(yī)生就在臨床上試用甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎，證實它不僅可以減輕患者的關節(jié)腫脹和疼痛，還可以減輕關節(jié)畸形的發(fā)生。因此，該藥品被風濕病專家歸類為“改變病情抗風濕藥”，即“治本藥”。因為本藥品需要服用4～6周才起效，故又被稱為“慢作用抗風濕藥”。1988年美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準甲氨蝶呤可用于類風濕關節(jié)炎的治療。隨著該藥品在全世界范圍內的廣泛應用，其療效得到了廣泛認同，在類風濕關節(jié)炎治療中的地位也越來越重要。

甲氨蝶呤的作用主要是抗炎和免疫抑制。它可以控制細胞生長。特別是對于那些長得很快的細胞，甲氨蝶呤的作用更為明顯，而對于那些生長基本穩(wěn)定的細胞作用很小。風濕免疫病的患者體內的免疫系統(tǒng)被異常激活，體內一些不好的免疫細胞大量增生，引起免疫炎癥反應，導致身體器官發(fā)炎受損。甲氨蝶呤正可以抑制這些異常細胞的胡亂生長，減少免疫反應對身體的損傷。正因為甲氨蝶呤對生長基本穩(wěn)定的細胞作用較小，所以只要把握好劑量，一般不會對身體造成大影響。

值得一提的是，甲氨蝶呤也經常被用于腫瘤患者。因為腫瘤患者體內的腫瘤細胞也是不受控制的亂長，所以應用甲氨蝶呤可以殺死這些細胞，達到治療腫瘤的作用。很多患者會認為甲氨蝶呤是化療藥物，是抗腫瘤藥，從而心生畏懼。其實不必過于憂慮，因為免疫細胞比腫瘤細胞更容易被清除，在風濕免疫病中應用甲氨蝶呤的劑量很小，一般不到抗腫瘤劑量的1/10。應用這么小的劑量，患者一般不會感到不適。

由于甲氨蝶呤發(fā)揮藥效需要4～6周的時間，很多患者往往很難堅持用藥，在用藥期間擅自停藥去尋找“特效藥”。而“特效藥”里多含有糖皮質激素。糖皮質激素的使用有著嚴格的適應證和劑量。若胡亂用藥，有可能得到的是一時安寧，而安寧過后將會是關節(jié)變形等病情加重的情況。

聯(lián)合用藥，治療理念的新變化

除了治療藥物在近年取得了長足進步，醫(yī)學上對類風濕性關節(jié)炎的治療理念也發(fā)生了巨大變化，即根據(jù)病情活動指數(shù)和預后不良的危險因素，盡早采用2～4種包括甲氨蝶呤在內的“治本藥”以及糖皮質激素進行聯(lián)合治療。在治療過程中定期復診，及時調整治療藥物的種類和劑量，盡可能在疾病的早期階段最大程度地抑制病情，在病情獲得緩解后，再逐步把毒副作用相對稍大的藥物減量、撤除。

由于醫(yī)學科學技術的限制，目前尚無法把類風濕性關節(jié)炎徹底治愈或斷根。因此在病情獲得緩解后，仍需保留1～2種“治本藥”繼續(xù)鞏固治療，以免病情復發(fā)。

防范不良反應9注意

除了起效較慢，很多患者不能堅持使用甲氨蝶呤的另外一個方面就是它的不良反應。甲氨蝶呤的藥品說明書上有著許多的不良反應。事實上，甲氨蝶呤用于類風濕性關節(jié)炎患者中，劑量很小。使用小劑量，很少會產生嚴重的不良反應。其常見的不良反應有口腔潰瘍或口炎、胃部不適、惡心、食欲減退，以及轉氨酶升高（肝功能損害）。偶爾出現(xiàn)骨髓抑制（血白細胞和血小板減少）、脫發(fā)、肺纖維化等。甲氨喋呤也會使男性精子數(shù)量減少，但是停藥后就會恢復。甲氨喋呤不會影響生育能力，但是懷孕的婦女使用甲氨喋呤可能會導致新生兒缺陷。

為了盡可能規(guī)避不良反應，服用甲氨蝶呤的患者應注意以下事項：

1.了解哪些情況不宜用。在開始甲氨蝶呤治療前，化驗血常規(guī)、肝腎功能、乙肝五項、丙肝抗體、艾滋病抗體、妊娠試驗等。肝腎功能不全者、慢性感染者、妊娠婦女等不宜服用。

2.適量補充葉酸。在服用甲氨蝶呤的第2日或第3日服用1片（5毫克）葉酸，可以明顯減少甲氨蝶呤誘發(fā)的口腔潰瘍、肝轉氨酶升高、胃腸不適等不良反應，且不降低甲氨蝶呤的療效。但任何事情都是物極必反，如果每日服用葉酸將減少甲氨蝶呤的吸收、降低其血藥濃度，則降低療效。在門診經常發(fā)現(xiàn)一些患者，因為每天服用葉酸1～2片（2.5～5毫克）而降低了甲氨蝶呤的療效，病情得不到有效控制。

3.口服改肌注。如果患者服用甲氨蝶呤片后，惡心反應嚴重，甚至嘔吐，可改用甲氨蝶呤針劑，每周肌注1次（5～15毫克）。

4.禁止飲酒。因為酒精會增加甲氨蝶呤誘發(fā)肝臟損害的風險。

5.合并用藥遵醫(yī)囑。例如，磺胺類藥物可能會引起甲氨蝶呤血清濃度的增高而導致毒性反應的出現(xiàn)。氨苯喋啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與甲氨蝶呤同用可增加其毒不良反應。因此服藥期間，如需服用其他藥物應咨詢醫(yī)生，以免不良反應的發(fā)生。

6.適當避孕。因為可能導致胎兒畸形，需要停藥3個月以上才可懷孕。

7.禁止哺乳。哺乳期間不要服用甲氨喋呤，因為它會通過乳汁進入嬰兒體內。

8.定期化驗。在開始服甲氨蝶呤的前3月至少每月化驗血常規(guī)、肝功能、腎功能。長期服用時，至少每3月復查1次血常規(guī)、肝功能、腎功能。一般情況下經過調整藥物，異常指標可以恢復正常，可以繼續(xù)使用甲氨蝶呤。

9.生活注意事項。甲氨蝶呤是免疫抑制劑，服藥期間身體的抵抗力可能會有所減低，所以應更加注意不要熬夜、沾冷水，天氣變化時應及時添衣。還要避免辛辣刺激性食物，以免加重炎癥。

值得提出的是，很多患者在藥品說明書中看到很多不良反應，就不敢服用或擅自減量，在起病后的2年內沒有能很好地控制類風濕性關節(jié)炎的病情發(fā)展，而并發(fā)關節(jié)結構損害。也有部分患者接受正規(guī)的聯(lián)合治療后，病情達到臨床緩解，就自以為病好了而不再服藥，往往在半年內病情復發(fā)，再次從頭開始治療的效果往往不如原來好，而且在復發(fā)過程中關節(jié)損害也在悄悄發(fā)展。這些不良結局的出現(xiàn)，令人惋惜。

如果甲氨蝶呤的治療效果好，一定要維持治療，不能一好轉就擅自減量或停藥。國外報道有持續(xù)用十幾年的，但究竟需要服用多長時間，需根據(jù)患者自身病情，由專業(yè)醫(yī)生酌情決定。用藥，須嚴格把控劑量

患者女性，年逾花甲，患類風濕關節(jié)炎12年。近10年一直在我院門診隨診，規(guī)律用過強的松、硫酸羥氯喹、青霉胺、愛諾華、甲氨蝶呤及非甾體抗炎藥，病情控制平穩(wěn)。近2年以消炎痛栓100毫克/晚（納肛）和甲氨蝶呤2.5毫克/周（口服）維持，間斷有四肢關節(jié)腫痛，尚可以耐受。入院前1周自覺關節(jié)癥狀較前明顯加重，伴活動受限，影響日常生活，遂自服甲氨蝶呤2.5毫克/日，連續(xù)4天，第三天開始出現(xiàn)彌漫性口腔潰瘍，口唇嚴重糜爛，伴明顯惡心、嘔吐和陣發(fā)性腹部脹痛、水樣腹瀉。同時有左手背和右小腿蜂窩織炎以及雙下肢超敏性皮膚血管炎伴皮膚化膿性感染。門診化驗提示粒細胞嚴重缺乏，伴輕度紅細胞和血小板減少。入院1周內又出現(xiàn)血小板嚴重下降，幾乎為0。繼而出現(xiàn)持續(xù)無尿，腎功能衰竭、嚴重肺部感染，心律失?！m經毫無延遲的各種應對措施和搶救，以及將近1 0萬元的醫(yī)療花費，也沒能挽回她的生命。

同期住院的還有另一位青年女性患者，入院前也曾連續(xù)服用甲氨蝶呤3天，每天4片，出現(xiàn)嚴重上吐下瀉和骨髓抑制，她命大，被搶救過來了。假如她再多服1天甲氨蝶呤，后果將不堪設想！

因誤服甲氨蝶呤引起嚴重后果的病例遠不止一個兩個。有時是患者沒有聽清醫(yī)生的話，或者記不住，加上又看不懂醫(yī)囑，導致誤服；有時是醫(yī)生忙，疏于交代，加上某些患者的固有習慣——按照說明書服藥，每日n次，每次n片，結果可想而知。

甲氨蝶呤片劑作為一種抗風濕藥，主要用于類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、皮肌炎等疾病的治療，一般都是每周1次用藥，每次2～4片，從小劑量開始逐漸遞增，有些患者能耐受到每周1次，每次6片。像上述病例每日連續(xù)服藥會大大增加嚴重骨髓抑制的風險，應該避免。