子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后放置左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)對(duì)IGF—1的影響研究

陶躍平　吳曉杰

[摘要] 目的 研究左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)對(duì)子宮內(nèi)膜息肉患者子宮內(nèi)膜組織胰島素樣生長因子-1（IGF-1）表達(dá)的影響。 方法 選取2010年1月～2011年12月期間行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)182例患者為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組（常規(guī)治療組）94例和研究組（宮內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)）88例。后通過免疫組化法將術(shù)中內(nèi)膜組織及術(shù)后6個(gè)月子宮內(nèi)膜活檢IGF-1的表達(dá)情況進(jìn)行對(duì)比，且追蹤隨訪2年，觀察患者子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 研究組內(nèi)膜組織IGF-1表達(dá)研究組術(shù)后明顯低于術(shù)中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)照組IGF-1的表達(dá)變化無差異性。隨訪2年對(duì)照組87例患者中7例子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.05%，而研究組無一例復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)可能通過抑制子宮內(nèi)膜的IGF-1來降低子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜息肉；左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)；胰島素樣生長因子

[中圖分類號(hào)] R737.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）15-0031-03

[Abstract] Objective To study levonorgestrel intrauterine system on insulin-like growth factor-1 （IGF-1） in endometrium tissue for patients with endometrial polyps. Methods All 182 patients with endometrial polyps in our hospital from January 2010 to December 2011 were selected as research object， and randomly divided into control group（routine treatment group） 94 cases and observation group（levonorgestrel intrauterine system in uterus group）88 cases. The IGF-1 expression of endometrial biopsy specimens during intraoperative and rechected after 6 months were measurd by immunohistochemistry. Patients were followed up for 2 years to analyse endometrial polyp recurrence. Results The expressions of IGF-1 decreased significant in endometrium tissue of observation group with operation. But there were no significant differences in control group. Followed up for 2 years， the endometrial polyp recurrence was 8.05% in control group and without recurrence in study group. Conclusion Levonorgestrel intrauterine system may be involved in the inhibiting of the expression of IGF-1 then to induce the recurrence of endometrial polyps.

[Key words] Endometrial polyps； Levonorgestrel intrauterine system； Insulin-like growth factor-1

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyp，EMP）是指子宮內(nèi)膜腺體和含有后壁血管纖維化的子宮內(nèi)膜間質(zhì)構(gòu)成的突出于子宮內(nèi)膜表面的良性結(jié)節(jié)[1，2]，常為單發(fā)，也可多發(fā)，是婦女最常見的子宮內(nèi)膜病變之一，其癌變率為0.5%～4.8%，且其與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有相關(guān)性[3]。隨著B超技術(shù)的發(fā)展，檢出率日趨升高[4]。目前，國內(nèi)外學(xué)者一致公認(rèn)宮腔鏡直視下息肉摘除術(shù)是息肉治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是，我們發(fā)現(xiàn)有較多患者治療后復(fù)發(fā)，因此找到子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生機(jī)制以及如何減少其治療后的復(fù)發(fā)顯得極為重要。左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)（LNG-IUS）現(xiàn)已廣泛用在婦科疾病之中，其阻止子宮內(nèi)膜增生的特性值得人們關(guān)注。本研究針對(duì)EMP患者在子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后即時(shí)放置LNG-IUS，對(duì)其預(yù)防EMP形成的機(jī)制進(jìn)行研究，分析臨床效果，以便為臨床推廣應(yīng)用提供相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，選取2010年1月～2011年12月在我院宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)患者，所有患者除子宮內(nèi)膜息肉病變外無其他子宮病變，且能隨訪2年。以上研究對(duì)象和實(shí)驗(yàn)技術(shù)按照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論通過，患者知情同意?；颊吖?82例，根據(jù)患者對(duì)放置LNG-IUS的意愿，并采用隨機(jī)數(shù)字法，88例宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后即時(shí)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)作為研究組，另外94例未予放置左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)作為對(duì)照組。

1.2 觀察指標(biāo)

對(duì)照組按照常規(guī)的宮腔鏡手術(shù)方法，探宮腔位置及大小，放入宮腔鏡進(jìn)行觀察，取內(nèi)膜組織，雙極電切系統(tǒng)切除子宮內(nèi)膜息肉，切除組織送病理學(xué)檢查，內(nèi)膜組織采用免疫組化法測(cè)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）表達(dá)情況。研究組手術(shù)方法及組織處理同對(duì)照組，手術(shù)結(jié)束時(shí)放入德國拜耳公司生產(chǎn)的左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)。兩組患者隨訪2年，其中術(shù)后1、6、12、24個(gè)月進(jìn)行門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括月經(jīng)恢復(fù)情況、腹痛情況、B超下子宮內(nèi)膜情況；但在術(shù)后6個(gè)月需行宮腔鏡檢查，取內(nèi)膜組織行免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)IGF-1表達(dá)。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

宮腔內(nèi)膜組織檢測(cè)IGF-1表達(dá)所用試劑選用北京中山公司的IGF-1抗體，組織切片的分級(jí)按免疫著色程度[6]：A級(jí)的著色為重度，B級(jí)為中度，C級(jí)為輕度，D級(jí)為無著色；A、B、C、D分別代表IGF-1的強(qiáng)、中、弱、陰性的表達(dá)。分級(jí)按照標(biāo)本體積的大小隨機(jī)性選取4～10個(gè)視野觀察，根據(jù)每張切片中大部分細(xì)胞著色程度而定，即用肉眼觀測(cè)每個(gè)400倍高倍視野的方法，取每種級(jí)別著色細(xì)胞所占百分比值，取整個(gè)視野的級(jí)別平均值作為該切片的級(jí)別。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

研究組失訪6例，余82例，失訪率為6.82%，對(duì)照組失訪7例，余87例，失訪率為7.45%，兩組一般資料比較無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者手術(shù)結(jié)果及子宮內(nèi)膜組織IGF-1表達(dá)情況比較

所有手術(shù)全部成功，均無手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉診斷由病理學(xué)檢查證實(shí)[5]。兩組手術(shù)所用時(shí)間、內(nèi)膜息肉單發(fā)和多發(fā)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），術(shù)后隨訪2年，對(duì)照組術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率為8.05%。而研究組無一例復(fù)發(fā)，對(duì)照組明顯高于研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者IGF-1術(shù)中與術(shù)后表達(dá)強(qiáng)度的比較

研究組放置LNG-IUS后，術(shù)后6個(gè)月IGF-1在子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)中的表達(dá)強(qiáng)度較術(shù)中明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），對(duì)照組術(shù)中與術(shù)后6個(gè)月IGF-1在子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)中的表達(dá)強(qiáng)度差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4不良反應(yīng)

在本組研究中有13例患者出現(xiàn)陰道少量流血，給予口服止血藥治療后緩解，未出現(xiàn)脫落等其他明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉是婦科常見病，臨床癥狀可表現(xiàn)為異常子宮出血、腹痛、腹脹、白帶異常改變、不孕、流產(chǎn)等，婦科檢查往往無異常發(fā)現(xiàn)，但隨著B超在婦科診治過程中的普及以及技術(shù)的不斷改進(jìn)，患者息肉檢出率明顯增多。目前，國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)宮腔鏡息肉電切術(shù)是EMP治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，與以往子宮切除術(shù)、刮宮術(shù)[7]等相比，宮腔鏡手術(shù)安全、創(chuàng)傷小、治療效果好，已得到患者認(rèn)同并被接受[8，9]。但是，我們發(fā)現(xiàn)有較多患者治療后不久EMP復(fù)發(fā)，給廣大醫(yī)師及患者造成困擾，因此找到引起子宮內(nèi)膜息肉的機(jī)制及如何減少EMP患者治療后的復(fù)發(fā)顯得極為重要。

目前EMP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，所考慮到病因主要有局部炎癥、局部類固醇激素環(huán)境紊亂、子宮表達(dá)的的相關(guān)因子極其受體失調(diào)、細(xì)胞的增殖凋亡失衡及染色體異常等[10]，且一般是多種因素相互作用的結(jié)果，而其發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要有晚絕經(jīng)、肥胖、糖尿病、高血壓、他莫昔芬治療等。已有研究表明子宮組織能夠表達(dá)很多細(xì)胞因子，特別是生長因子及其受體，如胰島素生長因子（IGF）、表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等，這些細(xì)胞因子通過旁分泌和（或）自分泌方式對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生影響，在雌孕激素作用于子宮內(nèi)膜的過程中起到調(diào)節(jié)和介導(dǎo)作用，從而使內(nèi)膜能夠出現(xiàn)增生、分泌、退化、再生的周期性改變，于是在子宮內(nèi)膜癌及內(nèi)膜增生性疾病的發(fā)展過程中，異常表達(dá)的細(xì)胞因子以及相互間產(chǎn)生的異常作用也許會(huì)參與其中。IGF已在EMP發(fā)病機(jī)理的研究中得到關(guān)注，Stygar等[11]發(fā)現(xiàn)經(jīng)TAM治療后的EMP患者，子宮IGF-l（IGF-1具有傳遞并調(diào)節(jié)雌激素作用）mRNA水平增加了1倍，也有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉中IGF-l的高表達(dá)可能與子宮內(nèi)膜息肉的形成相關(guān)[12，13]。所以改變IGF-I的表達(dá)也許能達(dá)到預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)及產(chǎn)生的作用，如果此種方法能在臨床廣泛使用，價(jià)值非常大。

LNG-IUS商品名為曼月樂，由一個(gè)小巧、柔韌的T型塑料框架構(gòu)成，環(huán)繞著主干的是一個(gè)激素儲(chǔ)存庫（垂直管），放在子宮內(nèi)能每天穩(wěn)定釋放左炔諾孕酮20 μg，藥物直接作用于子宮內(nèi)膜和肌層，在子宮局部高濃度的孕酮抑制子宮內(nèi)膜增殖，內(nèi)膜變薄，內(nèi)膜腺體萎縮。而且這是一種局部作用，卵巢的正常生理功能不受影響，自身的激素保持正常水平，一旦取出，月經(jīng)將在1個(gè)月內(nèi)迅速恢復(fù)正常，同時(shí)不影響脂代謝、血壓、凝血功能及肝功能。國內(nèi)外在子宮內(nèi)膜異位癥[14]、子宮腺肌病痛經(jīng)[15]、月經(jīng)過多患者中應(yīng)用LNG-IUS取得良好效果，使LNG-IUS除避孕之外，已成為婦科臨床治療上的一個(gè)新的技術(shù)手段。

目前已被證實(shí)，LNG-IUS通過抑制增生過長的子宮內(nèi)膜IGF-I表達(dá)，上調(diào)IGF-II的表達(dá)，抑制雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的增生效應(yīng)并使子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜樣變，是LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生過長的重要機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，EMP經(jīng)過宮腔鏡息肉切除術(shù)后在宮腔內(nèi)放置LNG-IUS，通過術(shù)后24個(gè)月的隨訪，無患者復(fù)發(fā)EMP，而對(duì)照組有8.05%的患者復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明LNG-IUS可以明顯抑制EMP的形成，預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)，此結(jié)果在其他研究中也得到證實(shí)[16]。本研究對(duì)術(shù)中標(biāo)本以及術(shù)后6個(gè)月宮腔鏡復(fù)查時(shí)子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本通過免疫組化對(duì)比，發(fā)現(xiàn)研究組中IGF-1的表達(dá)術(shù)后標(biāo)本明顯低于術(shù)中標(biāo)本，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組中IGF-1的表達(dá)術(shù)后標(biāo)本與術(shù)中標(biāo)本無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道的觀察結(jié)果基本符合。因此，我們認(rèn)為，LNG-IUS對(duì)子宮內(nèi)膜的IGF-l表達(dá)的抑制作用是抑制EMP形成的主要機(jī)制之一。同時(shí)有研究表明宮內(nèi)放置LNG-IUS對(duì)子宮內(nèi)膜IGF系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用較口服炔諾酮顯著[17]，形態(tài)計(jì)量學(xué)研究表明LNG-IUS有慢性的抗子宮內(nèi)膜增殖作用，其對(duì)子宮內(nèi)膜增殖抑制程度顯著大于口服炔諾酮治療，且患者無需每天服藥，依從性好。而多篇報(bào)道證實(shí)LNG-IUS在治療功能失調(diào)性子宮出血中取得良好效果的同時(shí)其安全性亦得到證實(shí)[18-20]。設(shè)想我們利用LNG-IUS抑制子宮內(nèi)膜IGF-I的表達(dá)，上調(diào)IGF-II的表達(dá)，抑制雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的增生效應(yīng)并使子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜樣變，抑制子宮內(nèi)膜增殖的作用，改變子宮內(nèi)膜IGF-l表達(dá)的不平衡狀態(tài)，或會(huì)從分子水平控制子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)[21]。

LNG-IUS的主要不良反應(yīng)有陰道流血、脫落、移位等，其他的如出現(xiàn)痤瘡、體重增加、乳房脹痛及全身腫脹感較少見。在本組研究中，有13例患者出現(xiàn)陰道少量流血，給予口服止血藥治療后緩解，未出現(xiàn)脫落等其他明顯的不良反應(yīng)。但是，在放置之前，必須將不良反應(yīng)向患者說明，尤其子宮體積增大、宮腔較大或變形、宮口松弛的患者[22]，需強(qiáng)調(diào)存在脫落的不良反應(yīng)。

綜上所述，LNG-IUS作為一種低風(fēng)險(xiǎn)、高效率、患者依從性好的技術(shù)手段，對(duì)預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)和形成有較大的臨床推廣價(jià)值。

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（收稿日期：2015-01-19）