類風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制在病理學方面的研究進展

魏明星

[摘要]查閱大量文獻，綜合分析現(xiàn)代醫(yī)學病理學對類風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的認識，闡釋類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制。

[關(guān)鍵詞]類風濕性關(guān)節(jié)炎;發(fā)病機制;現(xiàn)代醫(yī)學

對類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）發(fā)病機制的研究是一個漫長的過程，至今尚無確定結(jié)論，但近年來許多學者認為它是一種自身免疫性疾病，免疫發(fā)病機制已逐漸被接受。筆者查閱大量文獻，綜合歸納目前現(xiàn)代醫(yī)學病理學對類風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的認識，現(xiàn)歸納如下：

1 體液免疫

外來抗原（多為感染的微生物）進入人體后，抗原中含的某種成分，如寡糖或糖肽碎片，被關(guān)節(jié)滑膜細胞攝入后，不能被消化而組合到正常滑膜細胞所合成的蛋白多糖中，使蛋白多糖發(fā)生變化，即從非抗原性物質(zhì)變成抗原性物質(zhì)或由于外來抗原在分子結(jié)構(gòu)或抗原性上和機體某種抗原相似，而造成對自身抗原的交叉反應(yīng)。這種自身抗原使機體產(chǎn)生抗體（IgG），形成抗原-抗體復(fù)合物;另一方面IgG分子的段結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，形成新的抗原決定簇，從而激發(fā)另一種抗體形成，即類風濕因子（RF）。RF-IgG復(fù)合物可固定并激活補體，吸引中性粒細胞及單核細胞滲入到炎癥部位。中性粒細胞、單核細胞、滑膜細胞（A型）吞噬RF-IgG后釋放溶酶體酶包括中性蛋白酶和膠原酶，致使滑膜表面及關(guān)節(jié)軟骨受損，病變反復(fù)發(fā)作，成為慢性炎癥。

2 細胞因子

RA發(fā)病機制中除了體液免疫還有細胞因子參與。細胞因子是各種細胞分泌的多種低分子量的多肽介質(zhì)總稱，包括淋巴因子、單核因子及各種細胞生長因子。RA整個病理過程中都有細胞因子的參與。近年來研究證明，在滑膜浸潤的炎癥細胞中T淋巴細胞比B淋巴細胞數(shù)量多，在炎癥部位、關(guān)節(jié)積液和滑膜組織中，可檢測到多種細胞因子。目前認為細胞因子是一類重要的介質(zhì)，細胞因子之間的作用可以是協(xié)同的，也可以是拮抗的，在RA發(fā)病中有促炎、抑炎、刺激、抑制的正負反饋的免疫調(diào)節(jié)作用。許多細胞因子己被公認為是RA炎癥及關(guān)節(jié)損傷的重要介質(zhì)，這些細胞因子參與RA的整個病理過程。根據(jù)細胞來源不同，將RA的細胞因子分為2大類，一類為主要有T細胞產(chǎn)生的淋巴因子，包括IL-2、IL-4、IL-10等;另一類為主要有單核/巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子，包括Il-1、Il-6、TNF-α等。在RA 的關(guān)節(jié)病變中，T細胞來源的細胞因子的濃度普遍較低，而單核/巨噬細胞來源的細胞因子的水平顯著升高，對滑膜細胞增殖、分化和分泌有調(diào)節(jié)作用，在RA的發(fā)病中對炎癥過程有促進或抑制作用。

2.1 白細胞介素-1（IL-1）

IL-1主要由單核細胞巨噬細胞產(chǎn)生，目前已知包括IL-1α和IL-1β兩種，二者相對分子質(zhì)量相近。正常關(guān)節(jié)的滑液中含有微量IL-1，以IL-1β為主。Wood等于1993年首先報道了關(guān)節(jié)炎滑液中有IL-1存在，隨后發(fā)現(xiàn)在RA和OA（骨關(guān)節(jié)炎）中都能檢測到高水平的IL-1β。研究表明，IL-1是破壞關(guān)節(jié)軟骨的最重要的細胞因子之一，它能促進滑膜細胞和淋巴細胞的增殖和分化，促進滑膜細胞和軟骨細胞合成并釋放前列腺素E₂（PGE₂）和膠原酶，PGE₂和膠原酶引發(fā)滑膜炎癥反應(yīng)、軟骨基質(zhì)的崩解，而局部免疫復(fù)合物、游離的膠原等分解產(chǎn)物刺激IL-1的合成，這樣形成一個惡性循環(huán)。另外，IL-1能刺激滑膜細胞和軟骨細胞合成過量的金屬蛋白酶，包括膠原酶和基質(zhì)溶素，后者（又稱蛋白多糖酶）能溶解破壞軟骨基質(zhì)。IL-1還能作用滑膜細胞和軟骨細胞釋放磷脂酶A2而磷脂酶A2能抑制蛋白多糖前體物質(zhì)氨基多糖的合成，抑制各種生長因子對軟骨細胞的促有絲分裂作用。此外，IL-1還可誘導IL-2和IL-6產(chǎn)生，在某些病理狀況下，IL-1可與IL-2或TNF-α發(fā)生協(xié)同性生物學效應(yīng)。

2.2 白細胞介素-2（IL-2）

IL-2是體內(nèi)最主要、最強的T細胞生長因子，可提高輔助性T細胞數(shù)量和活性以增強整體的免疫功能;可誘導和增強NK和CTL的效應(yīng);可促進細胞的增殖和分化;可促進多種細胞因子及其受體的表達。它們作為細胞間的內(nèi)源性信號，可以繼發(fā)地誘導產(chǎn)生其他細胞因子，引起免疫活性細胞間的相互作用，并對局部和整體的免疫應(yīng)答都起著重要的調(diào)節(jié)作用。白細胞介素-2由T淋巴細胞和NK細胞產(chǎn)生，是一種在機體細胞免疫中起核心作用的多功能細胞因子，一方面，它是誘導T細胞增殖和分化必不可少的關(guān)鍵因子;T細胞受多種刺激后可分泌IL-2，后者又作用于細胞本身，誘導自身增殖、分化和發(fā)揮功能;另一方面，IL-2也是CD4⁺CD25⁺調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)揮免疫抑制功能的必要因子;此外，IL-2對細胞的作用還包括增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的細胞毒活性、誘導IL-2受體表達，促進細胞移動，增強細胞間的接觸和誘導細胞分泌細胞因子（如IFN、IL-4、TNF），參與調(diào)節(jié)T細胞受體基因的重排和表達等。大量研究表明，IL-2水平的異常升高或降低與某些T細胞介導的自身免疫性疾病相關(guān)。

2.3 腫瘤壞死因子α（TNF-α）

TNF-α是巨噬細胞受炎癥刺激時分泌的具有廣泛生物學活性的多肽，它在體外是一種內(nèi)皮細胞增生的抑制劑，而在體內(nèi)有促血管生成作用，這可能是因為它刺激其他炎性介質(zhì)生成的結(jié)果。TNF-α是一種重要的生理性炎癥介質(zhì)，尤其在介導宿主炎癥反應(yīng)、導致組織損傷方面有重要作用。TNF-α也參與了RA的發(fā)生、發(fā)展過程，50%RA患者的關(guān)節(jié)液中能檢測出TNF-α，特別是血清陽性患者。TNF-α在關(guān)節(jié)病變中能刺激滑膜細胞和軟骨細胞合成PGE₂和膠原酶，能引起骨和軟骨的吸收破壞，促進成纖維細胞的增生。有實驗表明，TNFα抑制劑對IL-6、IL-8、MCP-1及VEGF的生成、免疫細胞和炎性細胞在關(guān)節(jié)的募集、血管生成、降低基質(zhì)金屬蛋白酶-1、3的血漿水平等方面都具有調(diào)節(jié)作用。臨床實驗證明，人源TNF-α抑制劑對近2/3患者在控制體征和癥狀上具有顯著效果，有兩種TNF-α抑制劑產(chǎn)品被批準用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療。

綜上，現(xiàn)代醫(yī)學病理學對類風濕性關(guān)節(jié)炎的認識，隨著發(fā)病機制的清晰，對類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療將更加具有針對性。

參考文獻

1.鎖詠梅.膝類風濕性關(guān)節(jié)炎與骨關(guān)節(jié)炎的MRI及病理學表現(xiàn)的對照研究[M].天津醫(yī)科大學.2013.34-45.