甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效及安全性研究

閆琳毅　陸利

[摘要] 目的 探討甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果。 方法 將我院2013年1月～2014年12月期間收治的77例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者分為兩組，對(duì)照組38例單獨(dú)給予甲氨蝶呤治療，觀察組39例采用甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療，比較兩組患者的病情改善情況、晨僵、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、患者對(duì)疾病活動(dòng)性的總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性的總體評(píng)價(jià)、ESR、CRP等臨床指標(biāo)差異。 結(jié)果 治療后觀察組和對(duì)照組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及疼痛程度評(píng)分、ESR、CRP水平、患者總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)得分均低于治療前，觀察組治療后低于對(duì)照組治療后，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。 結(jié)論 甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效確切，明顯比單獨(dú)應(yīng)用甲氨蝶呤治療有效更顯著，安全性高，可在臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；甲氨蝶呤；雷公藤多甙片

[中圖分類號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）08-0090-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects of rheumatoid arthritis treated with MTX and tripterygium. Methods A total of 77 cases of rheumatoid arthritis patients admitted to our hospital from January 2013 to December 2014 were divided into two groups，there were 38 cases in the control group， they were given methotrexate alone， 39 cases in the observation group， they used methotrexate combined with tripterygium. The patients' condition of improvement， morning stiffness， joint swelling number of joint tenderness， patient overall assessment of disease activity， physician's overall assessment of disease activity， ESR， CRP of two groups were compared. Results The duration of morning stiffness， joint swelling number of joint tenderness and pain severity score surgery， ESR， CRP levels， the overall evaluation of the patient， the doctor treating the overall evaluation scores of the observation group and the control group after treatment were lower than before treatment， the observation group was lower than the control group after treatment， there was a significant difference（P<0.05）. Adverse reaction rates between the observation group and the control group had no significant difference（P>0.05）. Conclusion Tripterygium methotrexate treatment of rheumatoid arthritis is effective， clear and effective than methotrexate alone more significant safe， can be applied in clinical practice.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Methotrexate； Tripterygium

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種原因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病，以多關(guān)節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)，尤其好發(fā)于小關(guān)節(jié)，對(duì)稱分布，病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重的可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失[1]；RA有關(guān)節(jié)腫脹伴疼痛或晨僵等癥狀，晚期可導(dǎo)致多系統(tǒng)、多器官病變，嚴(yán)重影響患者正常工作和生活，降低生活質(zhì)量[2]，如不及時(shí)治療，2年致殘率高達(dá)50%，可導(dǎo)致患者生存期縮短10%左右[3]。本研究對(duì)我院2013年1月～2014年12月期間收治的39例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者用甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療，效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

將我院2013年1月～2014年12月期間收治的77例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者分為兩組，所有患者均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。且經(jīng)類風(fēng)濕因子測(cè)定、X線檢查結(jié)合臨床癥狀確診。患者癥狀大多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等。對(duì)照組38例，男9例，女29例，年齡41～73歲，平均（52.8±7.9）歲，病程10個(gè)月～12年，平均（3.6±0.5）年，發(fā)病部位肩關(guān)節(jié)5例，肘關(guān)節(jié)3例，腕關(guān)節(jié)10例，膝關(guān)節(jié)14例，其他部位6例。觀察組39例，男11例，女28例，年齡42～70歲，平均（53.6±8.2）歲，病程9個(gè)月～14年，平均（3.1±0.6）年。發(fā)病部位肩關(guān)節(jié)6例，肘關(guān)節(jié)4例，腕關(guān)節(jié)11例，膝關(guān)節(jié)13例，其他部位5例。排除有慢性軀體及精神疾病患者；2周內(nèi)服用過抗RA藥物的患者；妊娠期、哺乳期患者；對(duì)研究藥物過敏的患者。兩組患者在性別、年齡、病程、發(fā)病部位等一般資料方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予一般治療，包括休息、關(guān)節(jié)制動(dòng)、功能鍛煉等。對(duì)照組單獨(dú)給予甲氨蝶呤治療，甲氨蝶呤10 mg口服，每周1次，葉酸10 mg口服，每周1次。觀察組采用甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療，雷公藤多甙片每次20 mg，口服，每天3次，甲氨蝶呤及葉酸的服用劑量及方法同對(duì)照組，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

①臨床癥狀改善情況：晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及疼痛程度評(píng)分。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，采用魏氏法測(cè)定ESR，采用免疫散射比濁法測(cè)定CRP。③患者及醫(yī)生的總體評(píng)價(jià)比較：患者、醫(yī)生采用視力對(duì)照表（VAS評(píng)分）對(duì)疾病活動(dòng)性進(jìn)行總體評(píng)價(jià)，效果最好為0分，最差為10分，評(píng)分越低，效果越好。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀改善情況比較

對(duì)照組及觀察組治療前晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及疼痛程度評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），治療后兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及疼痛程度評(píng)分均低于治療前，且觀察組治療后低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

對(duì)照組及觀察組治療前ESR、CRP水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），治療后兩組紅細(xì)胞沉降率、CRP水平均低于治療前，且觀察組治療后低于對(duì)照組（P<0.05）。

2.3兩組治療前后患者及醫(yī)生的總體評(píng)價(jià)比較

對(duì)照組及觀察組治療前患者總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)得分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），治療后兩組患者總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)得分均低于治療前，且觀察組治療后低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.82%（5/39），其中胃腸道反應(yīng)2例，白細(xì)胞減少1例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為 7.89%（3/38），胃腸道反應(yīng)3例，兩組不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆宰陨砻庖咝约膊。允?、腕、足關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)腫痛和功能障礙為早期主要表現(xiàn)，繼而關(guān)節(jié)間隙變窄，進(jìn)展至晚期因骨質(zhì)破壞可出現(xiàn)關(guān)節(jié)嚴(yán)重僵直、畸形，并可伴有骨骼肌的萎縮[5]。女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率明顯高于男性，男女比例約為1∶3，30～50歲為好發(fā)年齡段，該病有較高的致殘率，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者的生活及工作[6]。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的關(guān)鍵是控制關(guān)節(jié)及其他組織的炎癥，使臨床癥狀緩解，保持關(guān)節(jié)功能和防止畸形，對(duì)受損關(guān)節(jié)進(jìn)行修復(fù)使疼痛程度減輕和功能恢復(fù)[7]。2013年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南中提到，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一旦確診，應(yīng)早期用藥、聯(lián)合使用抗風(fēng)濕藥物治療，非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素等均為臨床常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，雖可在一定程度上緩解患者病情，但不足以有效阻止關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)程，仍然有部分患者最終進(jìn)展為功能殘疾。因此，尋找更有效的藥物治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有重要的臨床意義。

甲氨蝶呤屬于二氫葉酸還原酶抑制劑，具有免疫抑制及抗炎作用，可降血沉，使骨侵蝕得到改善[8]。甲氨蝶呤可與雙氫葉酸還原酶形成假性不可逆的持久結(jié)合，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使葉酸還原為雙氫葉酸和四氫葉酸受阻，對(duì)輔酶F的形成也有抑制作用，而抑制嘌呤及嘧啶核苷酸的生物合成[9]，抑制細(xì)胞遲發(fā)超敏反應(yīng)和體液抗體的產(chǎn)生，從而使炎性細(xì)胞增殖的過程受到破壞，小劑量的甲氨蝶呤即可使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀及臨床指標(biāo)得到顯著改善，炎性滲出減少[10]。雷公藤是衛(wèi)茅科植雷公藤屬植物，又名黃藤、黃臘藤等，全植物均有毒性，根皮部尤大，味苦、辛，性涼，具有清熱解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、舒筋活血、除濕消腫止痛的功效。張前德等[11]認(rèn)為雷公藤的主要活性成分能使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的分泌受到抑制，抑制血管新生，減緩滑膜血管翳形成與增殖，使其對(duì)關(guān)節(jié)軟骨及骨的侵蝕破壞作用減輕，從而對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起到治療作用。雷公藤多甙片是由雷公藤中提取的多甙類藥物，不僅能拮抗和抑制炎癥介質(zhì)的釋放及實(shí)驗(yàn)性炎癥和關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)程度，還能對(duì)分裂原及抗原刺激的T細(xì)胞分裂及繁殖起到抑制作用[12，13]。雷公藤多甙片將雷公藤中的甲素和毒酮等部分毒性成份去掉，因而毒副作用較小[14，15]。甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎后觀察組和對(duì)照組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及疼痛程度評(píng)分、ESR、CRP水平、患者總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)得分均低于治療前，觀察組降低程度高于對(duì)照組（P<0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果提示甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片可使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀顯著緩解、改善CRP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的水平，提高患者及醫(yī)生的總體評(píng)價(jià)，兩種藥物聯(lián)合治療未使不良反應(yīng)增加，具有較高的安全性。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效確切，兩種藥物發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，明顯比單獨(dú)應(yīng)用甲氨蝶呤治療有效性更顯著，能有效減輕患者的臨床癥狀，安全性高，提高了患者的治療順應(yīng)性，可在臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 車洪勇，車曉青. 通痹膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].藥學(xué)研究，2014，33（8）：485-487.

[2] 阮志華，劉陽. 當(dāng)歸飲子配合程氏萆薢分清飲加減治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J]. 中醫(yī)臨床研究，2014，6（25）：55-56.

[3] 成虎. 風(fēng)濕康沖劑聯(lián)合甲氨喋呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎40例臨床研究[J]. 西部中醫(yī)藥，2014，27（6）：1-3.

[4] Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[5] 盧達(dá)雄，莫華敦. 甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J]. 內(nèi)科，2010，5（4）：368-370.

[6] 孫衛(wèi)平. 中藥湯劑聯(lián)合雷公藤多甙治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（10）：285-286.

[7] 田東一. 羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J]. 中國中醫(yī)藥咨訊，2012，4（5）：195.

[8] 董其蓮. 甲氨蝶呤與來氟米特聯(lián)合使用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎86例臨床分析[J]. 中國醫(yī)藥指南，2010，8（3）：26-27.

[9] 嚴(yán)宏莉. 帕芙琳聯(lián)用甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J]. 四川生理科學(xué)雜志，2010， 32（1）：28-30.

[10] 龔媛. 羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19（5）：802.

[11] 張前德，時(shí)彥標(biāo)，談文鋒，等. 雷公藤甲素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞系MH7A，VEGF，MMP-9水平變化的影響[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2008， 28（7）：902-905.

[12] 王艷玲，張劍勇，邱俠，等. 通痹湯聯(lián)合雷公藤多甙片治療老年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[J]. 河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2009， 24（4）：18-19.

[13] 國同河. 甲氨蝶呤和來氟米特及雷公藤多甙片小劑量聯(lián)合應(yīng)用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J]. 中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2009，6（2）：96-98.

[14] 李俊松，張艷秋，馬艷敏. 雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（1）：132-133.

[15] 馮林，馬玲. 甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效及安全性觀察[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013， 12（9）：659-661.

（收稿日期：2015-01-07）