牙周病與全身系統(tǒng)性疾病致病機(jī)制研究與進(jìn)展

董長安 周立林 王麗娟

摘 要：牙周病可能是引起或加重一些全身系統(tǒng)性疾病的潛在危險(xiǎn)因素，根據(jù)近年來有關(guān)牙周病全身系統(tǒng)性致病疾病機(jī)制的研究新進(jìn)展，筆者重點(diǎn)從牙周病與心血管疾病、胃炎與胃潰瘍、糖尿病、肥胖癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胎兒生長受限、骨質(zhì)疏松癥八個(gè)方面進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：牙周病、心血管疾病、胃炎與胃潰瘍、糖尿病、肥胖癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胎兒生長受限、骨質(zhì)疏松癥

越來越多的研究表明，牙周病與許多系統(tǒng)性疾病之間存在著相關(guān)性，其相關(guān)機(jī)制存在許多可能。筆者根據(jù)近年來有關(guān)牙周炎與系統(tǒng)性疾病相關(guān)性研究與進(jìn)展，從牙周病與心血管疾病、胃炎與胃潰瘍、糖尿病、肥胖癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胎兒生長受限、骨質(zhì)疏松癥八個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 心血管疾病與牙周病

文獻(xiàn)研究表明，牙周病與冠心病存在正相關(guān)性。牙周病的主要致病菌牙周卟啉菌可以侵入心內(nèi)皮細(xì)胞，激發(fā)冠狀動(dòng)脈粥狀硬化的形成，從而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。

牙周炎對冠心病的影響，可能是通過牙周細(xì)菌直接激發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或影響冠心病的危險(xiǎn)因素來實(shí)現(xiàn)的。冠心病是目前主要的致死性疾病之一，盡管吸煙、肥胖、高血壓都是公認(rèn)的致病危險(xiǎn)因素，但其所引起的冠心病僅占臨床冠心病總發(fā)病率的50%～70%，而其他冠心病人群與其無關(guān)。研究顯示，感染因子是動(dòng)脈粥樣硬化形成中的危險(xiǎn)因素之一。動(dòng)脈粥樣硬化損害是免疫細(xì)胞及其炎癥產(chǎn)物嚴(yán)重浸潤的結(jié)果。大量的流行病學(xué)調(diào)查、動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn)表明，口腔致病菌在冠心病的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色。據(jù)估計(jì)，重度牙周炎患者全口牙的牙周袋骨壁大面積潰瘍，當(dāng)刷牙、潔治、深刮或咀嚼時(shí)，牙菌斑和牙周袋中的細(xì)菌都有可能通過深牙周袋進(jìn)入血液循環(huán)內(nèi)，其感染因子破壞機(jī)體的凝血系統(tǒng)并破壞內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈反應(yīng)性增生，可能是引起冠心病發(fā)生的原因之一。

牙周病是一種常見的口腔慢性感染性疾病，其主要致病菌是牙齦卟啉菌，與宿主免疫防御系統(tǒng)的相互作用既是牙周組織破壞的生物基礎(chǔ)，也是口腔感染與心血管疾病相關(guān)的可能機(jī)制。體外研究證明牙齦卟啉菌不僅可以入侵口腔表皮細(xì)胞，而且可以入侵牛胎心內(nèi)皮細(xì)胞、牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞。最近的研究還發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉菌具備入侵人體冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的能力，這就有可能激發(fā)或加劇冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。

牙周組織的慢性病損為口腔細(xì)菌，特別是革蘭氏陰性菌入侵血循環(huán)提供了便利條件，導(dǎo)致菌血癥的發(fā)生，使得口腔細(xì)菌的脂多糖（LPS）存在于血循環(huán)中，其中L P S與脂結(jié)合蛋白的結(jié)合物作用于單核/巨噬細(xì)胞的C D 1 4受體，可以激活單核/ 巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，如前列腺素E2（PGE2）、白介素-1β（IL-β） 、腫瘤壞死因子- α（ T N F -α） 和基質(zhì)金屬蛋白酶（ M M P ），并通過I L - 1 β和T N F - α激活成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更多的P G E 2 和M M P ，進(jìn)一步加劇牙槽骨的吸收、牙周結(jié)締組織的破壞、血栓和動(dòng)脈粥樣硬化的形成以及冠心病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)口腔內(nèi)血鏈球菌和牙齦卟啉菌表面的血小板聚集相關(guān)抗原可以與血小板表面的相關(guān)抗體結(jié)合，使血小板聚集，形成血栓。用聚集陽性的血鏈球菌靜脈注射實(shí)驗(yàn)兔，可發(fā)生劑量相關(guān)的心電圖、血壓、心率和心肌收縮力改變，出現(xiàn)心肌局部缺血，與心肌梗塞時(shí)心臟的變化相一致，因此，學(xué)者推測這兩種細(xì)菌可能具有促進(jìn)血栓形成、導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的作用。

2 胃炎和胃潰瘍與牙周病

胃炎和胃潰瘍是常見的消化系統(tǒng)性疾病，與牙周病存在正相關(guān)性。牙周病患者的牙周袋中儲(chǔ)存大量的幽門螺旋桿菌，幽門螺旋桿菌直接誘發(fā)胃炎和胃潰瘍的發(fā)生。

幽門螺旋桿菌是胃炎和胃潰瘍的致病菌。近年來的研究表明，牙菌斑是幽門螺旋桿菌的貯存地，牙周袋內(nèi)幽門螺旋桿菌檢出率高于牙周健康對照者;同一患者牙菌斑與胃中的幽門螺旋桿菌有相同的基因型，甚至在家庭成員的口腔和胃中也可檢出相同基因型幽門螺旋桿菌。這些發(fā)現(xiàn)說明，牙菌斑和牙周袋很可能是幽門螺旋桿菌的一個(gè)儲(chǔ)存庫，增加發(fā)生胃病的風(fēng)險(xiǎn)，也可能是胃病復(fù)發(fā)的一個(gè)因素。研究還表明，嚴(yán)格的牙周治療可使牙周臨床情況改善、菌斑中的幽門螺旋桿菌減少，胃中幽門螺旋桿菌的根治率也得到提高.

3 糖尿病與牙周病

牙周病是糖尿病并發(fā)癥的一種。另一方面，牙周病也漸漸被認(rèn)為可能對糖尿病產(chǎn)生影響。報(bào)告顯示，對糖尿病患者的牙周病進(jìn)行治療，可以起到改善機(jī)體對血糖控制的能力，血液中HbAIc濃度也有1%左右的下降。可以認(rèn)為其原因是由于牙周病情緩解以及牙周組織炎癥的改善，能夠有效抑制炎癥因子，從而改善胰島素分泌。

巨噬細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)水平的上調(diào)主要限于白色脂肪組織，很少見于肝臟、肌肉、肺和脾等。提出單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在肥胖相關(guān)的炎癥中起重要作用。這些研究亦提示肥胖與慢性炎癥有關(guān)的脂肪組織主要為白色脂肪組織。已知肥胖常伴胰島素抵抗（IR），IR 時(shí)常伴慢性炎癥反應(yīng)。TNF- α可導(dǎo)致胰島素受體底物- 1 中絲氨酸的磷酸化，從而抑制胰島素受體酪氨酸蛋白激酶的活性，影響胰島素信號的傳導(dǎo)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，IL- 6 和TNF- α可誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號傳遞抑制因子的表達(dá)，它可以影響胰島素受體和胰島素受體底物- 1 的酪氨酸的磷酸化并可導(dǎo)致胰島素受體底物- 1 的泛素化及降解，從而降低蛋白激酶B的活性。這將影響胰島素反應(yīng)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移，使細(xì)胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力大大降低，胰島素刺激的葡萄糖的攝取能力顯著下降而致IR。IR 使前體脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟的脂肪細(xì)胞障礙而處于吞噬細(xì)胞樣狀態(tài)并促進(jìn)單核細(xì)胞的浸潤分化，而其分泌的炎性因子激發(fā)脂肪細(xì)胞分泌炎性因子，使IR進(jìn)一步加重而形成惡性循環(huán)致肥胖的炎性狀態(tài)。另外，胰島素不僅有調(diào)節(jié)糖脂等代謝的功能，它還是一種抗炎因子。它可以抑制轉(zhuǎn)錄因子如核因子- κB（nuclear factor- κB，NF- κB）的相關(guān)活動(dòng)。減少反應(yīng)性氧化物的產(chǎn)生并抑制P47- phox的表達(dá)，并提高NF- κB 抑制蛋白在單核細(xì)胞的表達(dá)。它還能抑制一些促炎癥轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而降低血漿中細(xì)胞黏附分子的濃度。當(dāng)IR 時(shí)，胰島素的抗炎作用也會(huì)減弱，這可能是IR 時(shí)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的又一個(gè)原因。

4 肥胖癥與牙周病

現(xiàn)在已經(jīng)確知，內(nèi)臟脂肪型肥胖的脂肪細(xì)胞，能夠增加炎癥因子的分泌。炎癥因子的影響可以判定為造成牙周病發(fā)展的原因。由于炎癥因子持續(xù)大量分泌，會(huì)破壞免疫系統(tǒng)的平衡，使得患牙周病的概率大大增加。

Hotamisligil等發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織中有腫瘤壞死因子- α（TNF- α）的表達(dá)，在肥胖者中TNF- α的水平升高，從而首次把肥胖與炎癥聯(lián)系起來。隨后的研究發(fā)現(xiàn)肥胖者體內(nèi)除TNF- α升高外，IL- 6 和C 反應(yīng)蛋白等炎性因子也升高，從而提出肥胖是一種慢性炎癥或有的稱其是一種前炎性狀態(tài)。這些炎癥因子在肥胖的并發(fā)癥如2 型糖尿病、原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要作用。而IL- 6、TNF- α則是很強(qiáng)的骨吸收刺激劑。故肥胖與牙周炎的相關(guān)性很可能通過中間的炎癥機(jī)制聯(lián)系起來。Xu等在對4種遺傳性肥胖和糖尿病動(dòng)物模型、飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠及正常對照的多種組織基因表達(dá)譜進(jìn)行比較的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠白色脂肪組織中許多巨噬細(xì)胞特異的基因明顯上調(diào)，如去整合素和基質(zhì)金屬蛋白酶- 8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白- 1α、單核細(xì)胞趨化因子- 1 等。

5慢性阻塞疾病與牙周病

慢性阻塞性肺疾病與牙周病之間存在正相關(guān)性。牙菌斑被吸入呼吸道，導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生。

肺部感染常見的感染途徑之一是吸入口腔咽喉部的感染源，其中口腔內(nèi)的細(xì)菌起著重要作用。Scannapieco等分別對第一次和第三次全美國民健康和營養(yǎng)狀況調(diào)查的資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在控制年齡、性別、種族、吸煙等因素的情況下，口腔衛(wèi)生狀況差的人發(fā)生慢性呼吸系統(tǒng)疾病的可能性是口腔衛(wèi)生狀況好的4.5倍。并且隨著牙周附著喪失的增加肺功能表現(xiàn)出減低的趨勢，從而得出結(jié)論證實(shí)牙周病與慢性阻塞性肺疾病之間存在著聯(lián)系。Hayes等以X線片示牙槽骨喪失作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，用Logistic回歸分析25年跟蹤隨訪期內(nèi)1 118名退伍男兵單純牙槽骨喪失程度對以后發(fā)展成慢性阻塞性肺疾病的危險(xiǎn)性的影響，結(jié)果表明牙槽骨喪失的增加可以作為一個(gè)獨(dú)立的慢性阻塞性肺疾病危險(xiǎn)性增加的因素。牙菌斑可能是引起肺部感染的致病菌的重要儲(chǔ)存庫?？谇谎屎聿康募?xì)菌如牙周袋內(nèi)的細(xì)菌，可被吸入下呼吸道和肺部，導(dǎo)致相應(yīng)的呼吸道感染或加重原來的病情。牙周病的發(fā)生主要與口腔中牙周可疑致病微生物有關(guān)，這些致病微生物及其產(chǎn)物和免疫復(fù)合物易進(jìn)入血液，播散到全身其他部位（如心臟、肺、周圍毛細(xì)血管系統(tǒng)）導(dǎo)致其他部位的炎癥。研究表明，在拔牙、根管治療、牙周手術(shù)和根面刮治等口腔局部操作后一分鐘，部分細(xì)菌便可從感染部位到達(dá)心臟、肺部和周圍毛細(xì)血管系統(tǒng)，并引發(fā)短暫菌血癥。當(dāng)口腔牙周組織中的細(xì)菌通過血流播散到肺部組織中，就可能引起肺部的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致或加重慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生與發(fā)展。

肺炎保持口腔清潔衛(wèi)生，就能預(yù)防肺炎。吸煙者中，患牙周病機(jī)率和加重牙周病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他人群?？梢哉J(rèn)為，這是由于伴隨著牙齦血流量的下降、牙周組織的慢性缺氧狀態(tài)以及活性氧的增加等原因，而造成了免疫力的下降，促進(jìn)牙周病原菌在牙周袋處附著和繁殖。高齡人群，老年癡呆癥患者，腦血管障礙以及術(shù)后病人，因?yàn)橥萄史瓷湟约翱人苑瓷淞Φ拖拢匀菀装l(fā)生誤咽，此時(shí)牙周致病菌或其他口腔內(nèi)細(xì)菌感染肺部以及發(fā)生吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)會(huì)變高。

6類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與牙周病

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis ， RA）是一種自體免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎和增生為主要特點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，RA在西方國家的發(fā)病率為0.5%-1%，在我國的發(fā)病率為0.3%-0.4%。

RA和牙周炎的病因不同，但兩者具有許多相似的病理特征，如持續(xù)的免疫炎性反應(yīng)和炎性介質(zhì)水平的升高，纖維結(jié)締組織和骨組織的破壞等，因此牙周炎和RA相關(guān)性研究成為牙醫(yī)界感興趣的話題。

牙周炎與RA有著近似的細(xì)胞因子譜（cytokine profile），在牙周炎患者炎性牙周組織和齦溝液內(nèi)有高水平的PGE2，而在RA病程中，滑膜細(xì)胞可產(chǎn)生大量PGE2，PGE2可誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生破骨細(xì)胞活化因子，激活破骨細(xì)胞，引起骨質(zhì)破壞。

很多研究表明無論是牙周炎還是RA，細(xì)胞因子或是炎性介質(zhì)的水平改變，不是局限于局部病變組織而是全身性的，而正是這些因子在疾病的病理變化中具有重要作用。從這個(gè)角度講這兩種，這兩種疾病之間應(yīng)該存在某種相關(guān)性。

7胎兒生長受限與牙周病

通過學(xué)者們各種實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為牙周疾病引起FGR的可能機(jī)制或旁路有①牙周袋內(nèi)的厭氧菌如牙齦卟啉單胞菌、直腸彎曲菌、福塞類桿菌、伴放線放線桿菌等的代謝產(chǎn)物脂多糖與內(nèi)毒素滲透牙齦組織，刺激局部免疫系統(tǒng)分泌炎性介質(zhì)，如PGE2、腫瘤壞死因子TNF - α、白介素IL - 1β、MMPs等。這些細(xì)菌、代謝產(chǎn)物及炎性介質(zhì)可進(jìn)入全身循環(huán)，當(dāng)進(jìn)入子宮羊膜中的炎性因子（ PGE2、TNF -α等）達(dá)到一定水平時(shí)，不僅可使胎兒的生長發(fā)育受到限制，還可引起子宮收縮、宮頸擴(kuò)張，導(dǎo)致早產(chǎn)。②母體牙周炎的致病菌可以刺激母體或胎兒的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生IL - 1β、TNF - α等細(xì)胞因子，這兩種因子可以促使循環(huán)系統(tǒng)中的胰島素依賴型生長因子結(jié)合蛋白分泌增加，并可削減Ⅰ型胰島素依賴型生長因子（IGF - Ⅰ）的活性。由于IGF - Ⅰ的活性與胎兒體質(zhì)量正相關(guān)， IGFBP與胎兒體質(zhì)量負(fù)相關(guān)，故可以引起FGR。③有些學(xué)者研究認(rèn)為，牙周炎的致病菌Pg及C. rectus在進(jìn)入全身循環(huán)后，可進(jìn)入母體的肝臟和胎盤，誘導(dǎo)母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗Pg、C. rectus的抗體并且分泌多種細(xì)胞因子（ TNF - α、IL - 1β等） ，同時(shí)抑制IL - 10的合成。IL - 10主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，可以抑制多種促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。這種作用的結(jié)果將使胎兒的生長發(fā)育受到限制，也會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)胚胎吸收，最終娩出低體重胎兒。

早產(chǎn)&新生兒體重過輕牙周病引起的早產(chǎn)，導(dǎo)致分娩出低于正常體重的新生兒。

細(xì)菌內(nèi)毒素刺激產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子和介質(zhì)，被認(rèn)為將促進(jìn)子宮的收縮，增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

8 骨質(zhì)疏松癥與牙周病。

女性特別在絕經(jīng)后，經(jīng)常會(huì)引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥會(huì)導(dǎo)致包括牙槽骨在內(nèi)頜骨骨密度降低，如果得了牙周病，隨著牙槽骨不斷吸收，導(dǎo)致牙周病惡化的風(fēng)險(xiǎn)也越來越大。

牙周醫(yī)學(xué)是近年來一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域。研究表明，牙周炎累及牙周組織，而且嚴(yán)重危害人們的全身健康，是糖尿病和心、腦血管疾病、呼吸和消化系統(tǒng)疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，并與妊娠早產(chǎn)和低體重兒有密切關(guān)系。因此深入研究牙周病與系統(tǒng)性疾病之間的相互關(guān)系、闡明二者之間的發(fā)病機(jī)制將有助于促進(jìn)牙周健康，從而促進(jìn)全身健康。今后應(yīng)著重研究牙周感染和相應(yīng)的宿主炎癥與免疫反應(yīng)，是如何成為影響上述系統(tǒng)性疾病的危險(xiǎn)因子及其潛在的病理機(jī)制;同時(shí)，口腔科醫(yī)師將面臨新的專業(yè)挑戰(zhàn)和責(zé)任，在牙周治療計(jì)劃中應(yīng)注意消除牙周病對全身健康的不利影響，牙科醫(yī)生不僅局限于牙周病的治療，還應(yīng)著眼于全身系統(tǒng)性疾病的預(yù)防和治療，為提高與改善患者的全身健康做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

我們不能把牙周病簡單地理解為口腔疾病，而是應(yīng)將其作為全身系統(tǒng)疾病的一部分來予以理解，在這一基礎(chǔ)上，我們不僅需要重視牙周病的預(yù)防，更重要的是將其作為預(yù)防和治療全身性疾病的手段，來應(yīng)對各種不良生活習(xí)慣造成的全身系統(tǒng)性疾病。

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