王瓊 王景 鄧菁 劉芳 劉中文 王桂良
[摘要] 目的 研究生長抑素、特利加壓素單用或聯(lián)用治療肝硬化上消化道出血成本-效果經(jīng)濟效果。 方法 將125例食管胃底靜脈曲張破裂出血患者隨機分成三組:生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組;比較三組平均止血時間、24 h時止血率、總有效率、成本、成本-效果比、敏感度及副反應發(fā)生率。 結(jié)果 生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組平均止血時間分別為(11.5±2.1)h、(11.5±1.9)h、(7.2±0.8)h,在治療24 h時止血率分別為47.6%、46.3%和66.7%,差異有統(tǒng)計學意義,1周后總止血率分別為85.7%、87.5%和88.1%,差異無統(tǒng)計學意義,生長抑素組成本、成本效果及增量成本最低,生長抑素+特利加壓素組最高,三組副反應發(fā)生率均較低。 結(jié)論 生長抑素和特利加壓素單用或聯(lián)用均能有效治療肝硬化上消化道出血,生長抑素能以最低成本獲得最佳效果,為最佳方案,特利加壓素效果與生長抑素接近,但成本增加,聯(lián)用方案短期效果增加,長期效果未增加,但成本增加,僅適用于單用效果不理想的患者。
[關鍵詞] 肝硬化;生長抑素;特利加壓素;上消化道出血
[中圖分類號] R975+.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701(2015)28-0049-04
肝硬化是各種慢性肝炎疾病的最后發(fā)展階段,在細胞因子及免疫反應的參與下,肝組織彌漫性纖維化、細胞外基質(zhì)合成與降解失衡、肝細胞壞死變形,假小葉和再生結(jié)節(jié)形成、晚期常出現(xiàn)脾功能亢進、繼發(fā)感染、腹水、肝性腦病、癌變和上消化道出血等并發(fā)癥。食管-胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal vavices bleeding, EVB)是肝硬化門脈高壓的嚴重并發(fā)癥,也是肝硬化患者的主要死亡原因之一[1]。目前治療肝硬化所致的上消化道出血的方法包括藥物治療、內(nèi)鏡下套扎和注射硬化劑或組織膠、三腔二囊管壓迫止血等。由于內(nèi)鏡和三腔二囊管治療需要一定的準備時間,且技術(shù)難度大、并發(fā)癥及再出血率高,藥物治療仍是搶救胃底靜脈曲張破裂出血的重要措施。國內(nèi)外研究證明生長抑素和特利加壓素均對門脈高壓并發(fā)食管靜脈張破裂出血起到非常好的療效[2-4],在臨床應用中有學者單用,有學者聯(lián)用,本研究采用隨機對照研究方法比較兩種藥物單用或聯(lián)用治療肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的療效和安全性,并運用藥物經(jīng)濟學分析方法,對其成本-效果進行回顧性分析,為臨床合理用藥和科學決策提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇來自我院2007年1月~2014年12月食管-胃底靜脈曲張破裂出血患者125例住院患者,年齡40~70歲,平均58.5歲,均經(jīng)化驗、腹部CT、胃鏡證實的肝硬化食管靜脈曲張,其中肝炎后肝硬化68例,酒精性肝硬化36例,膽汁淤積性肝硬化21例。按照用藥方式的不同將其分為三組:生長抑素組42例、特利加壓素組41例和生長抑素+特利加壓素組42例。三組患者的肝功能狀態(tài)(Child-Pugh分級)、門靜脈及脾靜脈寬度、食管靜脈曲張的程度以及出血量的多少均無顯著性差異。見表1。
表1 治療前患者基本特征
1.2 治療方法
所有患者均給予止血、補液、抑酸、輸血等基礎治療。生長抑素組:生長抑素(Merck Serono SA Aubonne Branch, Switzerland)250 μg靜脈注射后以25 μg/h持續(xù)靜脈泵入,持續(xù)5 d;特利加壓素組:特利加壓素[輝凌制藥(中國)有限公司]首劑靜脈注射2 mg,然后間隔4 h 靜脈注射1 mg,持續(xù)5 d;特利加壓素+特利加壓素生長抑素組:生長抑素(Merck Serono SA Aubonne Branch,Switzerland)250 μg靜脈注射后以25 μg/h持續(xù)靜脈泵入,特利加壓素[輝凌制藥(中國)有限公司]首劑靜脈注射2 mg,然后間隔4 h 靜脈注射1 mg,持續(xù)5 d。
1.3 評價指標[5]
經(jīng)治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),血壓、脈搏、腸鳴音正常;大便由黑色轉(zhuǎn)為黃色,隱血轉(zhuǎn)為陰性;胃管引出液無血并變清;胃鏡證實出血已止,符合上述1項則判為止血。觀察期間,放置胃管,監(jiān)測胃管引流物情況、血壓、脈搏、尿量、血細胞比容等指標。根據(jù)嘔血、黑便、血壓、脈搏和血紅蛋白情況確定出血停止時間。
1.4 成本、成本-效果分析
本研究不考慮其他費用,只考慮三組的藥費作為成本,藥費按我院2007年藥品零售價計算,生長抑素617元/3 mg,特利加壓素496.8元/1 mg,計算5 d內(nèi)三組分別使用該兩種藥物的總費用。以成本/效果的值計算成本-效果比(cost/efficience,C/E)。以生長抑素為參考,(其他藥物組成本-生長抑素組成本)/(其他藥物組有效率-生長抑素組效率)計算增量成本(△C/△E)。
1.5 敏感度分析
由于藥物經(jīng)濟學評價方法中還存在很多不確定因素,很大程度上影響評價結(jié)果的信度和效度,采用敏感度分析驗證不同假設或估計對分析結(jié)果的影響程度。假設其他費用不變,藥價在2007年基礎上下降10%,計算其成本-效果比及增量C/E(△C/△E)。
1.6 統(tǒng)計學方法
使用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行分析,計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示,采用方差分析,計數(shù)資料采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結(jié)果
2.1 三組臨床療效評價
生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組平均止血時間分別為(11.5±2.1)h、(11.5±1.9)h、(7.2±0.8)h,三組比較生長抑素+特利加壓素組最短,差異有統(tǒng)計學意義,生長抑素組與特利加壓素組比較差異無統(tǒng)計學意義;24 h止血率分別為47.6%、46.3%和66.7%,三組比較,生長抑素+特利加壓素組最高,差異有統(tǒng)計學意義,生長抑素組與特利加壓素組比較差異無統(tǒng)計學意義;1周后總止血率分別為85.7%、87.5%和88.1%,三組比較差異無統(tǒng)計學意義,見表2。
表2 三組臨床療效評價
注:*與生長抑素+特利加壓素組比較,P<0.05
2.2 三組成本、成本-效果分析
生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組每人總藥費分別為6787元、15897.6元和22684.6元,成本-效果比分別為79.2、181.7和257.5,可見生長抑素組C/E最低,即每單位療效所花費的成本最低,生長抑素+特利加壓素組C/E最高,即每單位療效所花費的成本高。以生長抑素為參考,特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組的增量成本-效果比分別為5359.2和22682.2,生長抑素+特利加壓素組△C/△E最高,即每增加1個單位效果所需的成本最高,見表3。
表3 三組成本-效果分析
2.3 三組敏感度分析
影響成本效果分析的因素主要是藥品價格,隨著醫(yī)藥衛(wèi)生體制以及藥品管理體制改革,藥品價格呈下降趨勢。為驗證不同假設或估算對分析結(jié)果影響程度,采用敏感度分析,將兩種藥品價格分別下調(diào)10%,計算其成本-效果比及增量C/E(△C/△E),結(jié)果顯示生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組成本-效果未發(fā)生顯著變化,說明成本效果分析結(jié)果受藥品影響很小,見表4。
表4 三組患者敏感度分析
2.4 三組副反應發(fā)生率分析
生長抑素組副反應發(fā)生率為11.9%(5/42),主要表現(xiàn)為惡心,特利加壓素組副反應發(fā)生率為12.2%(5/41),主要表現(xiàn)為腹部絞痛,生長抑素+特利加壓素組副反應發(fā)生率為21.4%(9/42),主要表現(xiàn)為輕度腹痛及惡心,均經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn),生長抑素組副反應發(fā)生率最低,生長抑素+特利加壓素組最高,三組比較差異有統(tǒng)計學意義。
3 討論
肝硬化晚期常導致門靜脈系統(tǒng)阻力增加和門靜脈血流量增多,進一步導致門脈高壓,食管胃底靜脈、腹壁淺靜脈和痔靜脈等側(cè)支循環(huán)開放,導致上消化道出血,一旦出血,病情進展迅速,出血量大,病死率高[6,7]。目前,臨床上常采用內(nèi)鏡、三腔二囊管壓迫或藥物等方法進行治療,其中三腔二囊管壓迫給患者帶來較大痛苦,且止血效果和安全性不佳,再出血率高,內(nèi)鏡止血雖然是治療消化道出血的有效措施,但技術(shù)要求高,費用昂貴,基層醫(yī)院往往缺乏必要的條件和技術(shù),難以普及。因此,藥物治療仍然是治療本病的首選方法,而選用有效的藥物減少門靜脈血流量,降低門靜脈壓力是治療的關鍵[8]。生長抑素和特利加壓素均是國內(nèi)外應用較廣的有效藥物。生長抑素是一種14肽生物活性物質(zhì),能增加食管下端括約肌壓力,減少胃泌素和胃酸分泌,抑制胰高血糖素的擴血管作用、抑制多種血管活性物質(zhì)的分泌,促使內(nèi)臟血管收縮,選擇性減少內(nèi)臟血流,改善內(nèi)臟的高動力循環(huán),減少門靜脈血流量,從而降低門靜脈壓力,起到有效止血的作用[9]。特利加壓素屬于三甘氨酰賴氨酸加壓素,可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變血管加壓素,從而減少門靜脈血流和食管壁層及黏膜下層曲張靜脈血流,緩解門靜脈系統(tǒng)壓力,還能選擇性收縮胃腸道毛細血管床,降低血漿腎素濃度,從而減輕腎臟血管收縮,使肝腎綜合征患者的腎血流量增加,進而改善腎功能,對于肝腎綜合征等功能性并發(fā)癥也有良好的治療作用,同時可預防水腫和腹水快速生成,促進腸道蠕動,起到迅速排便、防止肝性腦病形成及肝腎綜合征等作用[10,11]。
本研究比較了生長抑素組和特利加壓素組單用及聯(lián)用對肝硬化所致的食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療效果,發(fā)現(xiàn)生長抑素組與特利加壓素組平均止血時間相近,無統(tǒng)計學差異,生長抑素+特利加壓素聯(lián)用組較單用組平均止血時間縮短,差異有統(tǒng)計學意義,生長抑素組與特利加壓素組24 h止血率相近,無統(tǒng)計學差異,生長抑素+特利加壓素聯(lián)用組較單用組止血率提高,差異有統(tǒng)計學意義,1周后三組總止血率相近,差異無統(tǒng)計學意義。成本、成本-效果分析顯示生長抑素組成本效果比最低,每單位療效所花費的成本最低,每增加1個單位效果所需的成本最低,生長抑素+特利加壓素成本效果比最高,每單位療效所花費的成本最高,每增加1個單位效果所需的成本最高。生長抑素組副反應發(fā)生率最低,生長抑素+特利加壓素組最高,三組比較差異有統(tǒng)計學意義。
我國是發(fā)展中國家,在許多地區(qū)經(jīng)濟尚不發(fā)達,在治療疾病過程中需應用藥物經(jīng)濟學理論、將有效性、安全性、經(jīng)濟性結(jié)合,選擇合理的藥物,以最小的成本獲取最大的效益[12,13]。成本-效果分析是藥物經(jīng)濟學常用和主要的評價方法之一,成本效果比將兩者有機聯(lián)系起來,以成本最低者為對照計算增量成本效果比,增量成本效果比值小說明單位增量效果所需成本越低,該方案實際意義就越大。由于生長抑素和特利加壓素單用即可有效治療肝硬化上消化道出血,而生長抑素能以最低成本獲得最佳效果,說明為最佳方案,特利加壓素效果與生長抑素接近,而成本增加,但由于特利加壓素具有減輕腹水和改善腎臟血流量的作用[14,15],更適用于合并肝腎綜合征或腹水的患者,聯(lián)用方案短期效果增加,長期效果未增加,但成本增加,副反應發(fā)生率增加,僅適用于單用效果不理想的患者。
[參考文獻]
[1] Herrera JL. Prevention and management of variceal hemorrhage. Management of acute variceal bleeding[J]. Clin Liver Dis,2014,18(2):347-357.
[2] Cremers I,Ribeiro S. Management of variceal and nonvariceal upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis[J]. Therap Adv Gastroenterol,2014,7(5):206-216.
[3] 張磊,章銳,劉飛龍,等. 特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療門靜脈高壓食管胃底曲張靜脈破裂出血[J]. 中國普外基礎與臨床雜志,2014,11(21):1436-1438.
[4] Seo YS,Park SY,Kim MY. Lack of difference among terlipressin,somatostatin,and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage[J]. Hepatology, 2014,60(3):954-963.
[5] Chen WC,Lo GH,Tsai WL,et al. Emergency endoscopic variceal ligation versus somatostatin for acute esophageal variceal bleeding[J]. J Chin Med Assoc,2006,69(2):60-67.
[6] Wang X,Lin SX,Tao J,et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China[J]. World J Gastroenterol,2014,20(37):13546-13555.
[7] Thabut D,Bernard-Chabert B. Management of acute bleeding from portal hypertension[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol,2007,21(1):19-29.
[8] Kumar S,Asrani SK,Kamath PS. Epidemiology,diagnosis and early patient management of esophagogastric hemorrhage[J]. Gastroenterol Clin North Am,2014,43(4):765-782.
[9] Gotzsche PC,Hrobjartsson A. Somatostatin analogues for acute bleeding oesophageal varies[J]. Cochrane Database Syst Rev,2008,16(3):277-279.
[10] Azam Z,Hamid S,Jafri W,et al. Short course adjuvant terlipressin in acute variceal bleeding:A randomized double blind dummy controlled trial[J]. J Hepatol,2012, 56(4): 819-824.
[11] 洪小飛,童秀萍,吳深寶,等. 特利加壓素治療食管胃底靜脈曲張破裂出血39例[J]. 醫(yī)藥導報,2014,33(2):219-221.
[12] 薛原,陳永法. 比較效果研究對我國藥物經(jīng)濟學研究的指導分析[J]. 中國藥物經(jīng)濟學,2013,3:13-16.
[13] 沈龍,張小東,彭晉,等. 借鑒文獻資料進行藥物經(jīng)濟學分析[J]. 中國藥房,2002,13(4):251.
[14] Rahimi RS,Guntipalli P,Rockey DC. Worldwide practices for pharmacologic therapy in esophageal variceal hemorrhage[J]. Scand J Gastroenterol,2014,49(2):131-137.
[15] Krag A,Borup T,Meller S,et al. Efficacy and safety of terlipressin in cirrhotic patients with variceal bleeding or hepatorenal syndrome[J]. Adv Ther,2008,25(11):1105-1140.
(收稿日期:2015-06-02)