外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值與2型糖尿病腎病的相關性研究

任煥欣　劉佳　吳曉明

【摘要】 目的：探討外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）與2型糖尿病腎病（DN）的相關性。方法：將2014年1-7月本院收治的2型糖尿病患者330例根據24 h尿微量白蛋白（UMA）水平分為無糖尿病腎病組（N組）、早期糖尿病腎病組（EDN組）、臨床糖尿病腎病組（CDN組），收集患者一般臨床指標及生化指標，分析NLR在各組之間的差異及與DN的關系。結果：CDN組、EDN組白細胞計數、中性粒細胞計數及NLR均高于N組，CDN組NLR高于EDN組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；CDN組淋巴細胞計數低于N、EDN組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NLR與UMA呈正相關（r=0.215，P<0.01）。NLR是2型糖尿病腎病的危險因素[OR=3.568，95%CI（1.403，9.073），P<0.01]。結論：外周血NLR與2型糖尿病腎病具有顯著的相關性，是2型糖尿病腎病發(fā)生的獨立危險因素。

【關鍵詞】 中性粒細胞/淋巴細胞； 2型糖尿??； 微量白蛋白尿； 糖尿病腎病

【Abstract】 Objective：To explore the relationship between peripheral blood neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR） and the type 2 diabetic nephropathy.Method：330 patients with type 2 diabetic in our hospital from January 2014 to July 2014 were divided into non-diabetic nephropathy group（N group），early diabetic nephropathy group（EDN group） and clinical diabetic nephropathy group（CDN group） according to their 24 hours urine microalbumin（UMA） levels.The clinical and biochemical data were collected for comparing the differences in NLR among the three groups and analyzing the relationship between NLR and DN.Result：The white blood cell count，neutrophil count and NLR in the CDN，EDN group were significantly higher than those in the N group，the differences were statistically significant（P<0.01）.The NLR in the CDN group was significantly higher than that in the EDN group，the difference was statistically significant（P<0.01）.However，the lymphocyte count in the CDN group was lower than that in the N group and EDN group，the differences were statistically significant（P<0.05）.NLR was positively related with UMA（r=0.215，P<0.01）.NLR was a risk factor of type 2 diabetic nephropathy[OR=3.568，95%CI（1.403，9.073），P<0.01].Conclusion：There are significantly correlations between peripheral blood NLR and type 2 diabetic nephropathy.NLR is the independent risk factor for type 2 diabetic nephropathy.

【Key words】 Neutrophil-to-lymphocyte ratio； Type 2 diabetes mellitus； Microalbuminuria； Diabetic nephropathy

First-authors address：Metabolic Disease Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.35.003

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，也是導致糖尿病患者死亡的重要原因，其發(fā)病機制目前還未完全闡明。近年來，在對一些炎癥因子與微循環(huán)關系的研究中發(fā)現，炎癥反應在DN發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[1]。越來越多的研究表明白細胞計數的升高與DN有一定的關聯[2-4]。而中性粒細胞（Neutrophil）與淋巴細胞（Lymphocyte）是白細胞分類中兩個重要的觀察指標，兩者的比值（NLR）作為一種新的炎性指標，在冠心病、腫瘤等疾病中越來越受到人們的關注[5-6]。但目前關于NLR與DN的研究報道較少，本研究通過測定2型糖尿病患者NLR水平，分析NLR與2型糖尿病及DN的關系，從而為臨床中篩查DN提供新的理論依據，現具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1-7月于本院住院的符合世界衛(wèi)生組織（WHO）2006年修訂的糖尿病診斷標準的2型糖尿病患者330例作為研究對象，其中男178例，女152例，年齡18～84歲，平均（56.08±11.11）歲，糖尿病病程0～30年。根據Mogensen糖尿病腎病分期標準，UMA水平在30 mg/24 h以下者為無糖尿病腎病組（N組），30 mg/24 h以上者為糖尿病腎病組（DN組），DN組又分為早期糖尿病腎病組（EDN組，UMA 30～300 mg/24 h）和臨床糖尿病腎病組（CDN組，UMA>300 mg/24 h）。排除標準：其他腎臟疾病，近期服用腎毒性藥物，合并感染、血液性疾病（包括貧血）、免疫性疾病及腫瘤，近1個月有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥，有嚴重心、肝、腎、腦等并發(fā)癥或精神疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查 記錄患者的年齡、性別、病程等一般資料，測量身高、體重，計算體重指數（BMI），靜息狀態(tài)下坐位測量肱動脈血壓3次，取其平均值。

1.2.2 生化指標檢測 所有研究對象于入院第2天清晨空腹抽取肘正中靜脈血，使用血液全自動分析儀進行白細胞分類計數，使用日立7070全自動生化分析儀測量空腹血糖（FPG）、血尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血漿纖維蛋白原（FIB）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLLD-C），使用日本TOSOH公司的HLC-723G7全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c。

1.2.3 眼底檢查 所有研究對象均由眼科醫(yī)生實施免散瞳眼底照相（日本TOPCON公司TRC-NW7SF眼底照相機），專人閱片。根據2002年國際眼科會議和美國眼科學會聯合制定的標準：眼底出現微動脈瘤、出血、滲出或玻璃體出血、眼底新生血管、視網膜脫離者診斷為糖尿病視網膜?。―R）。

1.2.4 UMA檢測 所有研究對象于入院第2天留24 h尿并計算尿量，混勻后取50 mL，采取放射免疫法測定UMA，尿液留取時應排除因運動、應激、感染等因素導致的蛋白尿。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，均進行正態(tài)分布檢驗，非正態(tài)分布資料進行正態(tài)轉換，比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗；相關性采用Pearson相關分析；篩選危險因素采用Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床資料比較 N組165例患者，EDN組124例患者，CDN組41例患者。各組性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；隨DN的加重，DR病變率逐漸升高，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CDN組病程長于N組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；EDN、CDN組TG、VLDL-C均顯著高于N組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；CDN組收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、FPG、UA、Scr、FIB均顯著高于N、EDN組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；CDN組、EDN組白細胞計數、中性粒細胞計數、NLR顯著高于N組，且CDN組NLR顯著高于EDN組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；CDN組淋巴細胞計數低于N、EDN組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 相關性分析 UMA與病程、SBP、DBP、FPG、白細胞計數、中性粒細胞計數、UA、BUN、Scr、FIB、TG、TC、VLLD-C、DR及NLR呈正相關（r值分別為0.140、0.371、0.308、0.325、0.131、0.155、0.247、0.132、0.290、0.203、0.226、0.150、0.236、0.330、0.215，P<0.05或P<0.01）。UMA與淋巴細胞計數呈負相關（r=-0.116，P<0.05）。

2.3 Logistic回歸分析 以有、無DN為因變量，以性別、年齡、BMI、病程、SBP、DBP、FPG、HbA1c、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、NLR、UA、BUN、Scr、FIB、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、DR為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示SBP、TG、FIB及NLR是DN的危險因素（P<0.05），見表2。

3 討論

2型糖尿病及DN的發(fā)病機制尚未完全闡明，近年來炎癥學說備受關注。許多實驗和臨床資料均提示糖尿病腎病往往存在炎細胞浸潤和細胞因子、炎癥介質水平上升[7-9]。外周血白細胞分類及計數為反映機體炎癥狀態(tài)的非特異性標志物。Tong等[2]對中國漢族3776例2型糖尿病患者進行橫斷面分析，結果顯示外周白細胞計數增高與2型糖尿病微血管并發(fā)癥相關。糖尿病中存在的高糖、血液動力學障礙等均可損傷腎臟固有細胞，細胞損傷后釋放促炎癥因子，導致白細胞濾出到損傷部位并活化，這時如損傷去除、炎癥被限制，則白細胞局限在損傷部位[10]。如不予治療，濾出的白細胞增多，局部增殖釋放更多的炎癥趨化因子，刺激系膜細胞分泌Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、纖連蛋白導致腎小球硬化[11]。

NLR可反映中性粒細胞和淋巴細胞計數的相對變化，NLR升高反映了中性粒細胞計數的相對增加或淋巴細胞計數的相對減少，均可影響DN的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現，糖尿病患者中性粒細胞功能受損，其細胞間粘附分子CD11b/CD18、CD62L等表達增加，有利于中性粒細胞穿過血管內皮細胞，損傷血管表現為大血管硬化，小血管損傷可以出現視網膜病變及腎臟病變[12]。亦有研究證實，糖尿病腎病的長期高血糖狀態(tài)使得淋巴細胞亞群CD3、CD4以及CD4/CD8比值下降[13]。炎癥反應可以釋放多種炎癥介質，這些炎癥介質可以抑制機體正常的免疫功能，造成淋巴細胞的減少。本研究結果顯示，CDN組白細胞計數、中性粒細胞計數顯著高于N組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），且CDN組淋巴細胞計數低于N、EDN組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示在重度DN患者體內中性粒細胞計數是升高的，而淋巴細胞計數是降低的。升高的NLR進一步將中性粒細胞與淋巴細胞這兩種白細胞亞群對DN的預測作用整合為一項更高效的獨立危險因素。本研究顯示，NLR與UMA呈正相關，多因素Logistic回歸分析顯示，NLR是2型糖尿病腎病的危險因素，而白細胞、中性粒細胞及淋巴細胞計數均未納入方程，提示NLR較其他獨立的炎癥因子對DN的預測作用更大。分析其原因可能為NLR作為一種相對指標，受個體差異及其他外界因素的影響較小，因此可以較好地反映炎癥反應狀況。

本研究結果仍顯示，SBP、TG、FIB亦是DN的獨立危險因素。高血壓與DN的關系已被學者普遍認同和接受，而高TG與DN的關系，近年來逐漸受到學者的關注，TG增高可通過促使腎皮質血管內皮生長因子和細胞黏附因子表達增加，加重腎臟的損害[14]。另有研究證實，隨著UMA的逐級增加，FIB含量明顯升高[15]。而FIB濃度增加可促進血漿和全血黏度的增高，刺激血管平滑肌增生以及血小板聚集，導致外周循環(huán)產生微小血栓，從而形成了糖尿病微血管病變的基礎[16]。

DN是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因，因此DN的早期診斷和治療顯得十分重要。UMA是反映早期腎小球功能損害的靈敏指標[17]。但是臨床上UMA的測定步驟繁瑣，尿液收集時間長，影響因素較多，從而限制了其在早期診斷DN中的應用。相反，外周循環(huán)血液的指標測量起來比較方便、快速，NLR較容易獲得，且成本較小。本研究發(fā)現NLR與DN具有顯著的相關性，提示在臨床工作中，糖尿病患者若合并血常規(guī)異常，尤其是NLR升高時，應高度關注是否合并DN，以便及早地進行治療，防止病情進展。因本研究為橫斷面研究，不能推斷NLR與DN的因果關系，擬進一步行前瞻性研究判定NLR對DN的預測價值。

參考文獻

[1] Garcia-Garcia P M，Getino-Melian M A，Dominguez-Pimentel V，et al.Inflammation in diabetic kidney disease[J].World J Diabetes，2014，5（4）：431-443.

[2] Tong P C，Lee K F，So W Y，et al.White blood cell count is associated with macro and microvascular complications in chinese patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27（1）：216-222.

[3]張雪揚，劉曉真，白然，等.外周血白細胞與糖尿病腎病進展關系的研究[J].中華全科醫(yī)師雜志，2012，11（7）：528-529.

[4] Cavalot F，Massucco P，Perna P，et al.White blood cell count is positively correlated with albumin excretion rate in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2002，25（12）：2354-2355.

[5] Shah N，Parikh V，Patel N，et al.Neutrophil lymphocyte ratio significantly improves the Framingham risk score in prediction of coronary heart disease mortality：insights from the National Health and Nutrition Examination Survey-Ⅲ[J].Int J Cardiol，2014，171（3）：390-397.

[6] Kim I Y，You S H，Kim Y W.Neutrophil-lymphocyte ratio predicts pathologic tumor response and survival after preoperative chemoradiation for rectal cancer[J].BMC Surg，2014，14（1）：94.

[7]張洋，馬坤嶺，劉晶，等.慢性炎性反應對糖尿病腎病的促進作用[J].中華腎臟病雜志，2013，29（9）：681-686.

[8] Nguyen D V，Shaw L C，Grant M B.Inflammation in the pathogenesis of microvascular complications in diabetes[J].Front Endocrinol （Lausanne），2012，1（3）：170.

[9] Goldberg R，Rubinstein A M，Gil N，et al.Role of heparanase-driven inflammatory cascade in pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Diabetes，2014，63（12）：4302-4313.

[10] Vielhauer V，Anders H J，Mack M，et al.Obstructive nephropathy in the mouse： progressive fibrosis correlates with tubulointerstitial chemokine expression and accumulation of CC chemokine receptor 2- and 5-positive leukocytes[J].J Am Soc Nephrol，2001，12（6）：1173-1187.

[11] Pawluczyk I Z，Harris K P.Macrophages promote prosclerotic responses in cultured rat mesangial cells： a mechanism for the initiation of glomerulosclerosis[J].J Am Soc Nephrol，1997，8（10）：1525-1536.

[12]田風勝，王元松，蘇秀海.中性粒細胞與糖尿病[J].山東醫(yī)藥，2006，46（19）：92-93.

[13]王彩寧，史麗萍，李秋云.2型糖尿病患者T淋巴細胞亞群變化及臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2010，50（37）：111-112.

[14] Rodriguez W E，Tyagi N，Joshua I G，et al.Pioglitazone mitigates renal glomerular vascular changes in high-fat， high-calorie-induced type 2 diabetes mellitus[J].Am J Physiol Renal Physiol，2006，291（3）：F694-F701.

[15]楊軼萍，楊菊紅，常寶成，等.纖維蛋白原是2型糖尿病尿蛋白進展的預測指標[J].中華內分泌代謝雜志，2012，28（9）：726-728.

[16] Kaur S，Singh P，Indu V，et al.Fibrinogen，Lp（a），microalbuminuria and left ventricular mass index： cardiovascular disease risk factors in diabetes[J].Indian J Clin Biochem，2012，27（1）：94-96.

[17] William J，Hogan D，Batlle D.Predicting the development of diabetic nephropathy and its progression[J].Adv Chronic Kidney Dis，2005，12（2）：202-211.

（收稿日期：2015-10-28） （本文編輯：王利）