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    TLR2、TLR4在糖尿病腎病炎癥狀態(tài)中的作用及藥物干預(yù)研究進展

    2015-05-30 10:48:04宋菲等
    右江醫(yī)學 2015年5期
    關(guān)鍵詞:糖尿病腎病藥物

    宋菲等

    【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎??;TLR2;TLR4;藥物

    中圖分類號:R587.2 文獻標識碼:A DOI:10.3969/j.issn.10031383.2015.05.023

    在經(jīng)濟發(fā)達國家,終末期腎臟疾?。‥SRD)的首位病因仍然是糖尿病腎?。―N)。我國DN的發(fā)病率和患病率上升較快,已成為ESRD的第二位病因,嚴重損害到人民群眾的身體健康和家庭幸福。但DN的發(fā)病關(guān)鍵機制尚未明了。近年來,許多研究認為DN進展的中心環(huán)節(jié)極有可能是炎癥通路。持續(xù)微炎癥反應(yīng)及其導(dǎo)致的細胞外基質(zhì)增生很可能是DN進展的共同通路[1]。闡明微炎癥的作用機制很有可能為DN的治療找到新的途徑,而Toll樣受體(TLRs)特別是其中的TLR2、TLR4在DN炎癥通路中的作用成為研究熱點?,F(xiàn)將TLR2、TLR4在DN炎癥通路中的作用及藥物干預(yù)研究進展綜述如下。

    1 TLRS概述

    1.1 TLRS的基本特性

    研究發(fā)現(xiàn)TLRs有12種家族成員。早期首先在果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)TLRs是一類Ⅰ型跨膜糖蛋白模式識別受體,有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能,存在于各種組織細胞如中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和B淋巴細胞等免疫、炎癥細胞中廣泛分布。有趣的是,TLRs在腎小球系膜細胞、腎小管上皮細胞和足細胞等腎臟固有細胞中也有表達[2]。在12種TLRS中,除了TLR1、TLR6、TLR10,其余受體均能識別不同的配體[3]。哺乳動物與果蠅相似,TLRs都屬Ⅰ型跨膜蛋白,均由胞內(nèi)區(qū)、胞外區(qū)、跨膜段3部分組成。TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括髓樣分化蛋白88(MyD88)依賴性及非依賴性兩種途徑。MyD88依賴性途徑涉及TLRs中的多個,其中包括TLR2、TLR4。TLR2和TLR4需要含TIR的接頭蛋白(TIRAP)和 MyD88 共同作用[4]。當受到病原微生物或其產(chǎn)物刺激時,TLR可識別相應(yīng)配體并與之結(jié)合,活化MARK或NFκB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,活化后的NFκB進入胞核啟動基因轉(zhuǎn)錄,相應(yīng)的炎癥因子如白細胞介素(IL)、TNFα及干擾素(IFN)等被合成并分泌出來,繼而引發(fā)一系列炎性反應(yīng),早期免疫應(yīng)答形成。

    1.2 TLR2的信號傳導(dǎo)通路

    TLR2的信號傳導(dǎo)通路是通過MyD88依賴途徑。TLR2識別相應(yīng)的配體后通過同系的PAMPs銜接,隨后與MyD88通過TIRTIR相互作用。MyD88進一步激活I(lǐng)L1受體相關(guān)激酶(IRAK) IRAK4、IRAK1、IRAK2以及IRAKM。最先被激活的激酶是IRAK4,激活后的IRAK4利用腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)、β轉(zhuǎn)化生長因子激活的蛋白激酶(TAKI)、TAKI結(jié)合蛋白1和2(TAB1,TAB2)進入下一級信號轉(zhuǎn)導(dǎo),經(jīng)p38、JNK等促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途經(jīng)或經(jīng)IκB激酶磷酸化激活NFκB途經(jīng),最終誘發(fā)一系列炎癥細胞因子和黏附分子等的表達,進而產(chǎn)生一系列相應(yīng)的生物學效應(yīng)[5,6] 。

    1.3 TLR4的信號傳導(dǎo)通路

    TLR4的信號傳導(dǎo)通路分MyD88依賴途徑及不依賴MyD88的TRIF途徑。前者可聯(lián)結(jié)TIR域并接收IRAK、IRAK1、IRAK4和TRAF1等激活轉(zhuǎn)錄因子,如NFκB和AP1,從而促使大量細胞活性因子(IL1、IL6、IL8)和炎癥因子的合成及轉(zhuǎn)錄表達;后者是與含有TRIF的受體同源區(qū)(TIR)聯(lián)結(jié)TRAM形成復(fù)合物,介導(dǎo)IRF3生成IFNβ和IP10[7~9],終究產(chǎn)生相應(yīng)免疫炎癥應(yīng)答。

    由上述可見,研究發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR4屬于TLRs 12種成員,在腎小球系膜細胞、腎小管上皮細胞和足細胞等腎臟固有細胞中有明顯表達,均參與了炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答過程,且信號傳導(dǎo)通路清晰,因此,可能與腎臟炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系,有進一步研究的價值。

    2 TLR2、TLR4在DN炎癥狀態(tài)中的作用

    國內(nèi)外研究表明DN受遺傳因素、血流動力學異常以及高糖相關(guān)的生化代謝異常等多方面因素影響[10,11]?;谘装Y通路是DN進展的中心環(huán)節(jié)這一最新學說,目前成為研究熱點,研究DN炎癥狀態(tài)特別是炎癥通路的形成機制,并對其進行干預(yù)或阻斷顯得十分有意義,有望成為DN治療的新方法。

    2.1 TLR2在DN炎癥狀態(tài)中的作用

    從上述可知,TLR2、TLR4在炎癥通路中起著十分重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)[12],DN大鼠腎組織上TLR2和其內(nèi)源性配體(熱激蛋白70和高遷移率族蛋白1)的表達較正常有所增加,并與MyD88和單核細胞趨化蛋白1表達呈正相關(guān);鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠在剔除TLR2基因后可發(fā)現(xiàn)其腎臟病變減輕,足細胞丟失減少。另有實驗表明高糖能誘導(dǎo)TLR2mRNA的高表達[13]。Devaraj等[14]研究發(fā)現(xiàn),敲除TLR2基因的T1DM小鼠腎臟的轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)及層黏蛋白的表達減少,與此同時,nephrin、podocin的表達及足細胞數(shù)目增加。以上研究結(jié)果說明,TLR2在DN的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,在DN中TLR2表達增高,反之,TLR2表達減弱則DN的病變減輕,值得進一步進行基礎(chǔ)甚至臨床的研究闡明。

    2.2 TLR4在DN炎癥狀態(tài)中的作用

    TLR4可在高糖狀態(tài)下促進高血脂誘導(dǎo)DN腎小球病變的發(fā)生發(fā)展。Lepenies J等[15]通過對70例慢性腎臟疾病患者的腎組織TLR4、單核細胞趨化蛋白1(MCP1)、TGF、尿MCP1的表達進行定量分析,并檢測與腎功能相關(guān)的主要指標,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎組織TLR4的表達與MCP1顯著相關(guān),TLR4的表達與尿蛋白的程度成正比,并隨著尿蛋白的升高而增加。還有研究發(fā)現(xiàn),TLR4在DM患者的腎臟中過度表達,其表達程度與間質(zhì)中巨噬細胞浸潤和糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)[16,17]。而林珊等人[18]研究顯示,DN患者腎組織中TLR4的表達明顯上調(diào),并與腎小管上皮細胞炎癥密切相關(guān)。另有體外實驗表明高糖狀態(tài)下大鼠模型中腎小球系膜細胞的TLR4的表達明顯升高,并隨著劑量濃度的增加而上升[19]。

    2.3 TLR2、TLR4在DN炎癥狀態(tài)中的協(xié)同作用

    研究發(fā)現(xiàn),在DN炎癥狀態(tài)中TLR2、TLR4的作用具有正相關(guān)的協(xié)同性。國外一項研究證明[20]TLR2和TLR4在糖尿病腎組織中的表達均增加。Dasu等[21]發(fā)現(xiàn)在高糖環(huán)境下,THP1人單個核細胞上TLR2和TLR4表達增加,但在敲除TLR2和TLR4基因后再在高糖環(huán)境中孵育24 h,則不論單獨或聯(lián)合敲除,NFκBp65表達均明顯下調(diào)。因此可以假設(shè),通過同時或分別調(diào)控TLR2、TLR4/NFκB信號傳導(dǎo)通路,抑制DN的炎癥反應(yīng)狀態(tài),對延緩DN發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

    3 DN藥物治療的新發(fā)現(xiàn)

    隨著DN腎組織病變發(fā)生發(fā)展的炎癥機制研究的逐漸深入,針對腎組織TLRs通路的一些藥物的研究逐漸增多,近年來研究較多的藥物主要有他克莫司(Tacrolimus)以及白芍總苷(TGP)等,現(xiàn)就這兩個藥物加以綜述。

    3.1 他克莫司(Tacrolimus)在腎臟病中的作用

    Tacrolimus為從土壤放線菌中提取的一種具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的新型免疫抑制劑,因其具有療效好、費用低及副作用小等優(yōu)點而備受關(guān)注,在臨床上已較廣泛應(yīng)用于腎移植等抗免疫排斥反應(yīng)。研究表明,Tacrolimus在體外可抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子活化T細胞核因子(NFAT)以及NFκB 的活性,從而抑制IL2、IL6、IL8等重要炎癥因子的表達,此可能為Tacrolimus免疫抑制的基礎(chǔ)[22]。有動物實驗顯示,Tacrolimus治療組大鼠腎組織巨噬細胞的浸潤數(shù)較模型組并無顯著差異,但與模型組相比,治療組腎組織的TLR2、TLR4的表達明顯受到抑制,NFκB細胞數(shù)也顯著減少,這一現(xiàn)象說明Tacrolimus或可通過直接或間接作用下調(diào)腎臟巨噬細胞上TLR2與TLR4的表達,從而抑制與TLRNFκB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控途徑有關(guān)的炎癥反應(yīng)[23]。因此,可以認為Tacrolimus能通過抑制TLR2與TLR4信號傳導(dǎo)通路而減輕腎臟炎癥狀態(tài),這一點使得將Tacrolimus應(yīng)用于抑制DN炎癥反應(yīng)這一中心環(huán)節(jié)達到延緩或阻止DN進展成為可能,有待基礎(chǔ)及臨床進一步研究。

    3.2 白芍總苷(TGP)在腎臟病中的作用

    白芍總苷(TGP)主要由揮發(fā)油類、單萜類、三萜類及黃酮類等化合物組成。作為一種中藥提取物,現(xiàn)已明確具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及抗驚厥、抗炎等多種藥理作用,長期的中醫(yī)實驗及臨床應(yīng)用于類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病治療,尚未發(fā)現(xiàn)TGP對人體有明顯的副作用。專門的TGP的動物毒性研究也顯示TGP無明顯毒性損害。因此,其作為中藥的免疫抑制劑,在臨床免疫治療中將可能有不可忽視的廣泛應(yīng)用前景。有研究[24]進一步證實TGP可以促進對特異性T調(diào)節(jié)細胞和非特異性T調(diào)節(jié)細胞的誘導(dǎo),有效抑制巨噬細胞分泌IL1β、IL2、TNFα等多種炎癥介質(zhì)。在STZ誘導(dǎo)DN大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)[25,26],TGP能抑制病鼠腎組織中炎癥通路及細胞因子的表達,這提示TGP可以通過減少糖尿病大鼠腎組織內(nèi)巨噬細胞的浸潤,抑制巨噬細胞在腎組織內(nèi)局部的增殖,減少炎癥因子的釋放來發(fā)揮保護作用。Wu Y等發(fā)現(xiàn)[27],TGP不但可以使糖尿病大鼠尿白蛋白排泄明顯減輕,還能有效抑制腎組織細胞外基質(zhì)蛋白Ⅳ型膠原的產(chǎn)生,對糖尿病大鼠腎小管間質(zhì)損傷起到明顯的保護作用,并發(fā)現(xiàn)糖尿病腎組織ICAMl的表達與TGP劑量成反比,起到了延緩大鼠DN進展的作用。由此可見,TGP對大鼠DN的腎組織病變發(fā)生發(fā)展的炎癥通路這個中心環(huán)節(jié)有明顯的抑制效應(yīng),起到減輕腎臟炎癥及基質(zhì)增殖,延緩或阻止DN進展的作用,最終可能達到提高患者生活質(zhì)量及延長生存時間的目的,有待進一步的研究。

    4 展望

    對于多種組織細胞的TLR2、TLR4的研究,國內(nèi)外已有較多的報道,其種類、分布、配體及作用機制等已經(jīng)較為明確。但對于DN腎組織中的TLR2、TLR4的作用機制尚未完全明確。近年來,隨著DN發(fā)病率的不斷攀升和控制其進展難度大,越來越多的研究傾向于將TLR2、TLR4、MyD88、NFκB以及細胞因子作為抑制靶點來研究,最終目的為開發(fā)有效治療DN的藥物。目前,對于相關(guān)藥物的基礎(chǔ)研究仍少,臨床研究未見報道,因此用藥機制及臨床應(yīng)用研究還需進一步的深入。

    參 考 文 獻

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    (收稿日期:2015-03-10 修回日期:2015-10-25)

    (編輯:潘明志)

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