高脂蛋白a血癥的相關(guān)治療進(jìn)展

石惠薇 熱娜提·肉孜 劉碩霖 吳娜瓊

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)合醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院內(nèi)分泌與心血管代謝中心，北京 100037)

脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]是一種由肝細(xì)胞合成的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)樣顆粒，由1個(gè)載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)100分子和1個(gè)與纖維蛋白原結(jié)構(gòu)相類似的高分子量糖蛋白載脂蛋白a[apolipoprotein(a),apo(a)]分子共價(jià)相連而構(gòu)成。血漿Lp(a)濃度的主要決定因素是apo(a)的大小，其關(guān)聯(lián)于kringle環(huán)狀結(jié)構(gòu)域Ⅳ2的拷貝數(shù)，LPA基因主要通過改變KⅣ2的拷貝數(shù)，影響apo(a)的分子大小，進(jìn)而決定血漿中Lp(a)的直徑與濃度的多樣性。Lp(a)可通過沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜而加快粥樣硬化、血栓形成和泡沫細(xì)胞形成[1]。有研究證實(shí)血漿Lp(a)水平是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)和鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。指南建議Lp(a)>50 mg/dL(100～125 nmol/L)是風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的閾值[1]。降低Lp(a)水平是降低ASCVD或鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病風(fēng)險(xiǎn)并改善預(yù)后的重要策略。然而讓人失望的是，傳統(tǒng)的降脂療法如他汀類藥物不能顯著降低Lp(a)水平[2-8]。煙酸雖然可有效降低Lp(a)水平，但卻沒有心血管獲益[9-13]。對于Lp(a)水平極高或嚴(yán)重心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)的患者，脂蛋白分離術(shù)(lipoprotein apheresis，LA)是一個(gè)可選擇的方法[14-21]。新型的治療手段如米泊美生、洛美他派及前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑可降低Lp(a)水平[22-30]，同時(shí)，有證據(jù)表明，正在研發(fā)中的apo(a)反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides，ASO)可有效大幅降低血漿Lp(a)水平[31-33]。因此，現(xiàn)針對傳統(tǒng)降脂療法與新型療法對Lp(a)水平的影響做一綜述。

多項(xiàng)證據(jù)證明高脂蛋白a血癥與ASCVD的患病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[1]。歐洲心血管協(xié)會(huì)/歐洲粥樣硬化協(xié)會(huì)推薦將Lp(a)作為有中等風(fēng)險(xiǎn)或有早發(fā)CVD家族史患者的風(fēng)險(xiǎn)分級因素[1]。對于兩個(gè)大型流行病學(xué)研究(哥本哈根心臟研究與哥本哈根總體人群研究)的分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Lp(a)血漿水平增高10倍時(shí)，主動(dòng)脈瓣鈣化的危險(xiǎn)比為1.4(95%CI1.2～1.7)，并且在總體人群中，Lp(a)>90 mg/dL時(shí)主動(dòng)脈瓣狹窄風(fēng)險(xiǎn)增高3倍[34]。此外，最近研究表明更高的Lp(a)水平預(yù)測主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展更快及主動(dòng)脈瓣狹窄相關(guān)事件增加，包括主動(dòng)脈瓣置換與心源性猝死[35]。

早期認(rèn)為Lp(a)>30 mg/dL是預(yù)測心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的閾值[36]，近期一項(xiàng)納入36項(xiàng)前瞻性研究126 634例參與者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)Lp(a)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)有對數(shù)線性關(guān)系，并且在Lp(a)>24 mg/dL時(shí)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[37]，而加拿大心血管協(xié)會(huì)2016成人血脂異常管理指南仍將Lp(a)>30 mg/dL認(rèn)定為異常值[38]。

1 傳統(tǒng)降脂療法對血Lp(a)水平的影響

飲食、運(yùn)動(dòng)與傳統(tǒng)的降脂藥物如他汀類藥物等對Lp(a)濃度影響很小[2-8]。他汀類藥物并不降低Lp(a)水平，因?yàn)長DL受體被認(rèn)為在Lp(a)清除中無作用或僅有微小的作用[39]。在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀和匹伐他汀將Lp(a)水平升高了8.8%～20%[2-6]。ASTRONOMER研究表明，112個(gè)輕至中度主動(dòng)脈瓣硬化并接受40 mg/d瑞舒伐他汀治療的患者，在3.5年的隨訪期間其Lp(a)升高了20%，并且他汀類藥物并未能減慢主動(dòng)脈瓣硬化的進(jìn)展[7]。PROXI研究顯示在120例高脂血癥患者中使用普伐他汀40 mg或阿托伐他汀80 mg會(huì)使Lp(a)增高26%[8]。REVERSAL研究與MIRACL研究顯示，使用普伐他汀40 mg與阿托伐他汀80 mg分別使Lp(a)升高14%和8.8%[2-3]。

有大量的證據(jù)證明煙酸可以使Lp(a)水平降低20%～40%。AIM-HIGH試驗(yàn)證明緩釋煙酸可分別降低總體人群和95分位人群中Lp(a)幅度為21%和64%，然而，其并不能減少低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)控制很好的患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)[9]。盡管基線平均Lp(a)水平為33.8 nmol/L，但基線與隨訪Lp(a)水平與兩個(gè)治療組中心血管風(fēng)險(xiǎn)增加均有關(guān)，這表明煙酸參與他汀類藥物治療后，LDL-C水平非常低的患者的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)降低[9]。在HPS2-THRIVE研究[12]中，煙酸-拉羅皮蘭在基線Lp(a)水平為(66±85)nmol/L的人群中降低Lp(a)的幅度為12 nmol/L以及總體人群中平均下降百分比為31%，而在Lp(a)水平處于最高五分位值的人群中，Lp(a)水平降低了34 nmol/L，平均降幅百分比為18%。由煙酸-拉羅皮蘭降低的Lp(a)隨著基線Lp(a)五分位值的增長從36%減弱到了18%，甚至隨著減少的Kringle Ⅳ(KⅣ)五分位值減弱得更多，從最高五分位KⅣ范圍的50%降到了最低KⅣ范圍的16%。HPS2-THRIVE研究證明了如下趨勢：隨著KⅣ范圍的增長，降幅會(huì)更大，而隨著基線Lp(a)水平的升高，降幅會(huì)更小。這種現(xiàn)象部分可由如下事實(shí)解釋：Lp(a)水平主要由apo(a)亞型和apo(a)亞型大小決定，同時(shí)又主要由KⅣ拷貝數(shù)決定，說明煙酸-拉羅皮蘭對更大的apo(a)亞型Lp(a)分子有更大的作用。HPS-THRIVE-2研究也證實(shí)煙酸-拉羅皮蘭不會(huì)顯著降低主要心血管不良事件。一個(gè)可能的解釋是上述兩項(xiàng)研究入選人群基線Lp(a)水平較低，其結(jié)果是降低Lp(a)相關(guān)的CVD風(fēng)險(xiǎn)只有很少的益處。納入14項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示煙酸緩釋劑可使Lp(a)降低23%，并且與劑量無關(guān)[10-11]。煙酸降低Lp(a)水平的機(jī)制可能是通過抑制apo(a)的合成以及ApoB100的合成[12]。然而，煙酸緩釋劑和煙酸-拉羅皮蘭因其無顯著心血管益處及具有顯著的副反應(yīng)已在歐洲等國家退市。

LA是針對嚴(yán)重Lp(a)血癥或家族性高膽固醇血癥的一種治療手段，可降低Lp(a)水平為60%～70%，且安全性和耐受性好[14-21]。德國和英國透析指南同時(shí)建議將Lp(a)>60 mg/dL作為閾值。Khan等[16]進(jìn)行了關(guān)于LA的單盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，對20例基線Lp(a)水平為(110.00±60.67) mg/dL的患者進(jìn)行每周一次LA并持續(xù)三個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp(a)降低67.9 mg/dL以及平均降幅為61.8%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)LA會(huì)增高心肌灌注定量儲(chǔ)備，降低粥樣硬化負(fù)擔(dān)，提高運(yùn)動(dòng)能力，改善生活質(zhì)量和癥狀。該研究是第一個(gè)也是唯一一個(gè)探索LA對Lp(a)>50 mg/dL患者的影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)。前瞻性觀察性研究[17]也對基線Lp(a)為104.9 mg/dL的170例高脂蛋白a血癥和進(jìn)展性CVD的患者進(jìn)行持續(xù)兩年的LA，發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平降低39.5 mg/dL。LA被認(rèn)為是對高脂蛋白a血癥患者的有效治療手段，因在一年或兩年的LA治療后主要心血管不良事件會(huì)顯著降低[18]。對德國GLAR的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在120例定期行LA的高脂蛋白a血癥和CVD患者中，Lp(a)降低73%以及CVD事件減少[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)21例高脂蛋白a血癥和冠狀動(dòng)脈疾病患者經(jīng)LA治療后，Lp(a)水平降低57%，但對CVD事件無顯著影響[20]。LA的機(jī)制是通過體外移除含ApoB100的脂蛋白，如LDL-C和Lp(a)，并且其對Lp(a)水平升高的患者心臟微血管灌注和內(nèi)皮功能有好的影響[21]。然而，LA因其有創(chuàng)、持續(xù)和昂貴的特性，并未能在大多數(shù)國家開展或醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)報(bào)銷，因此其廣泛應(yīng)用受到限制。

2 新型及正在研發(fā)的降Lp(a)藥物

米泊美生是第二代的ASO，可阻止含ApoB100的脂蛋白合成，如Lp(a)和OxPl-ApoB，同時(shí)不會(huì)影響apo(a)的合成。對于Lp(a)升高的患者，米泊美生可作為一種特殊的治療選擇，其已被證明可降低Lp(a)水平達(dá)24%。Raal等[22]評估了米泊美生在51個(gè)雜合子高膽固醇血癥患者中的效果。發(fā)現(xiàn)每周200 mg米泊美生可將Lp(a)水平從基線值58 mg/dL降低至20 mg/dL，平均降幅為31.1%。Stein等[23]觀察了124例雜合子家族性高膽固醇血癥患者應(yīng)用米泊美生的效果，結(jié)果提示米泊美生可將基線值為45 mg/dL的Lp(a)水平降低至35 mg/dL，平均降幅為21.1%。洛美他派，一種微粒體的甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，有研究觀察了其在純合子型家族性高膽固醇血癥患者中的降低Lp(a)的作用[24]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療26周后Lp(a)降低15%，56周后降低19%。洛美他派對Lp(a)代謝的作用可能是通過抑制肝臟分泌含ApoB的脂蛋白，但在第78周時(shí)無顯著的Lp(a)下降，其原因不明。

研究發(fā)現(xiàn)PCSK9 R46L功能缺失變異與Lp(a)水平降低有關(guān)[25]，所以認(rèn)為PCSK9通過LDL受體來促進(jìn)血漿Lp(a)的清除，LDL受體與PCSK9抑制劑的降Lp(a)效果有關(guān)，PCSK9抑制劑可顯著降低循環(huán)LDL-C以及Lp(a)水平(約30%)[26-29]。如在ODYSSEY研究[26]中，每兩周一次alirocumab 150 mg連續(xù)24周可將基線中位數(shù)為22.2 mg/dL的Lp(a)降低29.3%。此外，ORION-1研究[30]表明，inclisiran，一種化學(xué)合成的小干擾RNA，可以和編碼PCSK9的mRNA結(jié)合，阻止PCSK9翻譯，使Lp(a)和LDL-C連續(xù)降低。在單劑量給藥時(shí)，200 mg組Lp(a)平均降幅為14.3%，300 mg組平均降幅為14.3%，500 mg組平均降幅為18.2%。而在雙劑量給藥時(shí)，100 mg組Lp(a)平均降幅為14.9%，200 mg組平均降幅為17.3%，300 mg組平均降幅為25.6%。

最具前景的有關(guān)降Lp(a)的新藥物，其研發(fā)已經(jīng)到了臨床前期試驗(yàn)階段，如針對apo(a)的ASOs。針對apo(a)的ASOs皮下注射后，與血漿蛋白結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞，阻止apo(a)分泌。ISIS-APO(a)Rx是第二代的ASO，結(jié)合于apo(a)的編碼mRNA，并導(dǎo)致apo(a)的mRNA由核糖核酸酶RNase H1降解，并抑制apo(a)的生產(chǎn)，最終降低循環(huán)Lp(a)濃度[31]。針對apo(a)的ASOs降低Lp(a)最有效，約降低62%。針對apo(a)的ASOs的一期臨床研究在Lp(a)≥25 nmol/L(10 mg/dL)健康志愿者中完成[31]。發(fā)現(xiàn)50～400 mg的ISIS-APO(a)Rx對Lp(a)濃度無影響，而累計(jì)600 mg ISIS-APO(a)Rx可使Lp(a)降低39.6%，1 200 mg ISIS-APO(a)Rx可降低59.0%，1 800 mg ISIS-APO(a)Rx可降低77.8%，其基線Lp(a)水平為105.0 nmol/L，并且APO(a)Rx的降Lp(a)效果呈劑量依賴性。其中1例使用1 800 mg ISIS-APO(a)Rx的患者Lp(a)水平下降88%。在多劑量隊(duì)列中，在給予ISIS-APO(a)Rx后也顯著降低平均OxPl-ApoB百分比。ISIS-APO(a)Rx的二期臨床研究[32]共納入64例Lp(a)濃度升高的患者，并根據(jù)Lp(a)水平將其分為兩個(gè)隊(duì)列(隊(duì)列A：125～437 nmol/L；隊(duì)列B：≥438 nmol/L)，發(fā)現(xiàn)IONIS-APO(a)Rx(在12周內(nèi)總共2 400 mg的劑量)便得Lp(a)在隊(duì)列A平均降幅為66.8%，隊(duì)列B平均降幅為71.6%。對58例Lp(a)≥75 nmol/L的健康志愿者應(yīng)用IONIS-APO(a)-LRx，(一種由肝細(xì)胞特有的配體-結(jié)合ASO)，單次劑量IONIS-APO(a)-LRx給藥可顯著降低Lp(a)水平，10 mg、20 mg、40 mg、80 mg和120 mg組的Lp(a)平均降幅分別為26.2%、33.2%、43.5%、78.6%和85.3%。并且多劑量IONIS-APO(a)-LRx給藥可顯著降低Lp(a)水平，10 mg、20 mg和40 mg組的Lp(a)平均降幅分別為66%、80%和92%。

總之，高脂蛋白a血癥顯著增加CVD風(fēng)險(xiǎn)，尋求有效降低血漿Lp(a)水平的藥物具有重大的臨床意義。傳統(tǒng)的降脂療法包括他汀類藥物以及煙酸類藥物均不能通過有效降低Lp(a)水平來實(shí)現(xiàn)減少主要心血管不良事件的目的，LA療法是目前傳統(tǒng)降脂療法中最有效的方法，其在降低血漿Lp(a)水平的同時(shí)減少主要心血管不良事件。其他降Lp(a)的新型藥物主要包括米泊美生、洛美他派及PCSK9抑制劑等，它們均不是主要針對Lp(a)的治療藥物，而是在治療高膽固醇血癥的同時(shí)表現(xiàn)出降Lp(a)的效果。正在研發(fā)的針對apo(a)的ASOs已顯示其有效大幅降低血漿Lp(a)水平的效果，進(jìn)一步的終點(diǎn)事件研究正在進(jìn)行中，期待這類針對apo(a)的ASOs能夠早日應(yīng)用于臨床。