式構(gòu)型鉑配合物抗癌藥物的探討

摘 要：人們一直認(rèn)為反式構(gòu)型鉑配合物無抗癌活性.但是，近來研究發(fā)現(xiàn)，一些反式構(gòu)型的鉑配合物顯示了良好的抗癌活性.本文綜述了這些配合物的結(jié)構(gòu)、活性以及抗癌機(jī)理.

關(guān)鍵詞：鉑配合物；胞毒性；平面配位體；抗癌活性

一、反式構(gòu)型鉑配合物的抗癌活性

1.平面配位體反式構(gòu)型Pt（Ⅱ）配合物

此類配合物的通式為trans-〔PtCl2（L）（L′）〕，其中離去基團(tuán)L和L′至少有一個(gè)是平面配位體，它有三種基本類型：1）L=L′=吡啶、N-甲基咪唑（N-MeIm）或噻唑（Tz）；2）L=喹啉（quin）、L′=R′R″SO（R′=Me，R″=Me，CH2Ph或Ph）；3）L=喹啉（quin），L′=NH3.

從表1可見，大多數(shù)具有平面配位體的反式鉑配合物都有抗癌活性，而且，細(xì)胞毒性比相應(yīng)的順式配合物要高。某些含喹啉配位體的反式鉑配合物其ID50值已經(jīng)大體與順鉑相當(dāng)?？梢?，用喹啉取代trans-〔PtCl2（NH3）2〕中的一個(gè)NH3分子使化合物的性質(zhì)發(fā)生了極為重要的變化。

在〔PtCl2（R′R″SO）（quin）〕系列配合物中抗癌活性的大小依R′R″SO的性質(zhì)而定，含有較惰性的亞砜配位體的配合物是胞毒性最大的化合物，如trans-〔PtCl2（Me2SO）（quin）〕和trans-〔PtCl2（MeBzSO）（quin）〕的胞毒性與順鉑相當(dāng)。這可能與亞砜作為一種惰性配位體存在有利于鍵的穩(wěn)定有關(guān)。有趣的是，在trans-〔PtCl（R′R″SO）（diamine）〕+系列中，含較不穩(wěn)定的亞砜配位體的配合物具有最高的抗腫瘤活性。可見，即使是同類配位體，在不同類型的配合物中所起的作用也是截然不同的。

從表1中的L1210/DDP的數(shù)值可以看出，所有的配合物都具有明顯較低的抗藥因子。有一些配合物的ID50值與相應(yīng)的細(xì)胞敏感性數(shù)值相當(dāng)。因此，體積較大的平面配位體的反式配合物的一般特征是此類配合物與順鉑無交叉抗藥性，即反式配合物對(duì)抗順鉑細(xì)胞有活性。類似地，反式配合物與〔Pt（R，R-dach）SO4〕也是非交叉抗藥性的。這提示反式鉑配合物可以與順鉑或〔Pt（R，R-dach）SO4〕聯(lián)合用藥。反式喹啉配位體Pt（Ⅱ）配合物氧化為相應(yīng)的Pt（Ⅳ）配合物時(shí)，也顯示了比較好的體內(nèi)抗癌活性。

2.亞胺基醚為配位體的反式鉑（Ⅱ）配合物

此類配合物的通式為式中R=烷基或苯基，R′=烷基.此類配合物實(shí)際上是〔PtCl2（NH3）2〕中的NH3被亞胺基醚取代的產(chǎn)物.從幾何異構(gòu)來看，除了有順反式外，由于CN鍵的存在，還可形成E和Z構(gòu)型，并且可以產(chǎn)生順式和反式三種不同的幾何異構(gòu)即trans-ZZ，trans-EE，trans-EZ和cis-ZZ，cis-EE，cis-EZ.化合物結(jié)構(gòu)見圖1。

Resistance factor，defined as ID50（resistance）/ID50（senitive），is given in parentheses.

3.混胺配位體反式鉑配合物

此類配合物一般有兩類：trans-〔PtCl2（NH3）（RNH2）〕和trans-〔PtCl2（OH）2（NH3）（RNH2）〕.Loyd R.Kelland等〔3〕合成了41種反式配合物，發(fā)現(xiàn)，反式Pt（Ⅳ）的二羥基配合物即trans-〔PtCl2（OH）2（NH3）（RNH2）〕的抗癌活性一般而言要比其相應(yīng)的Pt（Ⅱ）配合物高。但是，并不是所有的反式Pt（Ⅳ）配合物都有活性，當(dāng)其中R為脂肪烴、脂環(huán)烴、芳環(huán)或雜環(huán)化合物時(shí)，配合物顯示較好的抗癌活性。而當(dāng)R為短脂肪鏈、嗎啉、吡啶、喹啉等環(huán)時(shí)，配合物沒有活性。此外，這些反式配合物對(duì)三種抗順鉑的細(xì)胞系顯示了相似的反應(yīng)模式：對(duì)41McisR與順鉑無交叉抗藥性，對(duì)CH1cisR與順鉑有部分交叉抗藥性，對(duì)A2780cisR與順鉑有部分或較高的交叉抗藥性。

二、反式鉑配合物的抗癌機(jī)理研究

M.V.Beusiche等〔1〕認(rèn)為反式鉑配合物的抗癌機(jī)理與順鉑是不同的，對(duì)抗順鉑細(xì)胞胞毒性的持久度及用NCI比較程序獨(dú)立分析支持這種觀點(diǎn)。影響胞毒性和細(xì)胞內(nèi)抗順鉑的原因包括攝取變化、內(nèi)源硫醇如谷胱苷肽和金屬硫酮的活性和DNA修復(fù)率變化。這些因素都受結(jié)構(gòu)變化的影響，反式鉑配合物中，這種結(jié)構(gòu)變化是以trans-〔PtCl2（NH3）2〕為基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行的。A.Eastman等〔4〕通過測(cè)定含有標(biāo)記胸苷的trans-〔PtCl2（Py）2〕發(fā)現(xiàn)，這種化合物抑制了分子內(nèi)DNA的合成。因此，反式鉑配合物的抗癌機(jī)理也呈現(xiàn)在DNA的鍵合上。值得注意的是，有一些反式鉑配合物不能提供氫鍵的配位體，而迄今為止分子中存在能提供氫鍵的配位體被認(rèn)為是化合物與DNA鍵合以及具有抗癌活性的必要特征。trans-〔PtCl2（NH3）2〕的鍵區(qū)專一性在—GC—位置增加鍵合與順鉑有點(diǎn)不同〔5，6〕。平面配位體的存在可能強(qiáng)調(diào)了這種差異對(duì)隨后生成的加合物的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型變化的影響.M.Kharatishvili等〔8〕證實(shí)了喹啉作為平面配位體對(duì)trans-〔PtCl2（NH3）（quin）〕與DNA的鍵合是有影響的。

三、結(jié)論

trans-EE有抗癌活性的原因也是它抑制了DNA的合成.此外，亞胺基醚鉑配合物的抗癌機(jī)理也涉及到增加的攝取或與細(xì)胞內(nèi)硫醇不同的反應(yīng)性。

反式混胺鉑配合物是一類值得注意的化合物，尤其是其Pt（Ⅳ）配合物，它可能是一類極有發(fā)展前途的新型抗癌藥物。目前，對(duì)反式異構(gòu)鉑配合物的抗腫瘤機(jī)理的研究十分有限，對(duì)反式鉑配合物的構(gòu)效關(guān)系也不完全清楚。研究并揭示鉑配合物的抗癌機(jī)理對(duì)尋找新的更為有效、毒副作用更小的抗癌藥物具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Beusichem MV，F(xiàn)arrell N.Activation of the trans geometry in platinum antitumor complexes.Synthesis，characterization，and biological activity of complexes with the planar ligands pyridine，N-methylimidazole，thiazole，and quinoline，crystal and molecular structure of trans-dichlorobis（thiazole）platinum（Ⅱ）.Inorg Chem，1992，31：634～639.

[2]Coluccia M，Nassi A，Loseto F，et al.A trans-platinum complex showing higher antitumor activity than the cis congeners.J Med Chem，1993，36：510～512.

[3]Kelland LR，Bamard CFJ，Evans IG，et al.Synthesis and in vitro and in vivo antitumor activity of a series of trans platinum antitumor complexes.J Med Chem，1995，38：3016～3024.

作者簡(jiǎn)介：

關(guān)蒙恩（（1962.2— ），女，滿族，北京市人，東北師范大學(xué)本科畢業(yè)，副教授，研究方向：高等有機(jī)化學(xué)、煤化工技術(shù)。

（作者單位：遼源職業(yè)技術(shù)學(xué)院）