陽(yáng)參益腎膠囊對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者激素減量維持階段補(bǔ)體水平的穩(wěn)定作用

姚冬云 霍河水 趙文敏 秦晨曼 魏秋瑾 孫凱

【摘 要】目的：觀察陽(yáng)參益腎膠囊對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者激素減量維持階段補(bǔ)體水平的穩(wěn)定作用和免疫調(diào)節(jié)作用。方法：選取經(jīng)治療后補(bǔ)體水平正常，而在隨診時(shí)（激素減量維持階段）補(bǔ)體水平低于正常值的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者32例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組16例。對(duì)照組繼續(xù)予激素和羥氯喹等藥物常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用陽(yáng)參益腎膠囊。兩組療程均為4周，分別在治療前后測(cè)定患者補(bǔ)體（C3、C4）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量等水平以及SLE疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分（SLEDAI）。結(jié)果：治療后，治療組補(bǔ)體C3、C4水平均有不同程度的升高，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.001或P = 0.000）；治療組補(bǔ)體C3、C4水平正常率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.029或P = 0.023）。治療組24 h尿蛋白定量和SLEDAI評(píng)分治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.014或P = 0.001）。結(jié)論：陽(yáng)參益腎膠囊對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡激素減量維持階段的補(bǔ)體水平可能具有良好的穩(wěn)定作用。

【關(guān)鍵詞】 紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；陽(yáng)參益腎膠囊；激素；補(bǔ)體

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.09.003

The Stabilization Role of Yangshen Yishen Capsule（陽(yáng)參益腎膠囊） for the Level of Complement at the Maintenance Phase of Systemic Lupus Erythematosus by Reducing Hormone

YAO Dong-yun，HUO He-shui，ZHAO Wen-min，QIN Chen-man，WEI Qiu-jin，SUN Kai

【ABSTRACT】Objective：To observe the stabilization role of Yangshen Yishen Capsule（陽(yáng)參益腎膠囊）

for the level of complement at the maintenance phase of systemic lupus erythematosus by reducing hormone.Methods：32 cases of systemic lupus erythematosus，with normal complement level after treatment and lower complement level than the normal value during follow-up，were selected and divided into a treatment group and a control group，16 patients in each group.The control group was continuously and routinely treated with hormone and hydroxychloroquine，while the treatment group was given Yangshen Yishen Capsule based on the treatment for the control group.Compliment C3 and C4，immunoglobulin IgG，IgA and IgM，CRP，ESR，blood and urine routine，

24 h urinary protein quantitation and SLEDAI （Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index） were measured before and after treatment.Results：After treatment，the levels of them in the treatment group were higher to a certain degree.Compared with those in the control group，the difference was statistically significant

（P = 0.001 or P = 0.000）；the normal rates of the levels of C3 and C4 in the treatment group were higher than those in the control group （P = 0.029 or P = 0.023）.Before and after treatment，the difference of 24 h urinary protein quantitation and SLEDAI score in the treatment group was statistically significant （P = 0.014 or P = 0.001）.Conclusion：Yangshen Yishen Capsule has a good stabilization role for the level of complement at the maintenance phase of systemic lupus erythematosus by reducing hormone.

【Keywords】 lupus erythematosus，systemic；Yangshen Yishen Capsule（陽(yáng)參益腎膠囊）；hormone；complement

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統(tǒng)、多器官的有多種自身抗體異常的自身免疫性疾病[1]，證型和臨床表現(xiàn)復(fù)雜。具有免疫抑制和抗炎作用的糖皮質(zhì)激素仍是目前治療本病的重要藥物[2]，但是激素的副作用和激素減量中的反跳，仍是當(dāng)前的難題。SLE患者激素減量維持階段腎陽(yáng)虛或脾腎陽(yáng)虛型較多見(jiàn)，此階段的病情復(fù)發(fā)可能和腎陽(yáng)虛或脾腎陽(yáng)虛有關(guān)系[3]。補(bǔ)體是SLE的疾病活動(dòng)指標(biāo)之一，約75%～90%的SLE患者在活動(dòng)期血清補(bǔ)體減少，以補(bǔ)體C3、C4最為顯著[4]。筆者在臨床實(shí)踐中觀察發(fā)現(xiàn)，SLE患者激素減量維持階段加服陽(yáng)參益腎膠囊，在一定程度上具有穩(wěn)定補(bǔ)體水平，減少?gòu)?fù)發(fā)，助減激素等作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年1月至2013年6月在本院門診隨診的激素減量維持階段、符合腎陽(yáng)虛或脾腎陽(yáng)虛證候（請(qǐng)本院2名老中醫(yī)會(huì)診評(píng)定）的SLE患者32例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組16例。治療組男1例，女15例；年齡16～51歲，平均（36.10±13.15）歲；病程最短3個(gè)月，最長(zhǎng)5年，平均（2.48±1.96）年。對(duì)照組均為女性；年齡17～50歲，平均（35.60±12.51）歲；病程最短5個(gè)月，最長(zhǎng)5年，平均（2.87±1.45）年。兩組初始治療階段均為中、重型SLE，合并狼瘡腎炎分別為對(duì)照組9例，治療組10例。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P > 0.05），具有可比性。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)激素和免疫抑制劑常規(guī)誘導(dǎo)治療后緩解，且補(bǔ)體水平已經(jīng)升至正常范圍；但激素減量維持階段出現(xiàn)頑固持續(xù)低補(bǔ)體血癥。②參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[5]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]的中醫(yī)證型分類標(biāo)

準(zhǔn)，經(jīng)臨床辨證為腎陽(yáng)虛證或脾腎陽(yáng)虛證，證見(jiàn)面色晦暗，神疲乏力，畏寒肢冷，腰膝酸軟疼痛，納少便溏，雙下肢水腫，小便短少，舌淡胖、苔白，脈沉細(xì)弱等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①夾雜有外邪入里證候及/或其他虛實(shí)夾雜證候者；②未按療程進(jìn)行服藥者，或有肝臟檢驗(yàn)異常者；③近期有生育要求及妊娠、哺乳期婦女。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組繼續(xù)予激素（激素維持原劑量不變）和羥氯喹等藥物常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用陽(yáng)參益腎膠囊（陜西摩美得制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字B20020584，批號(hào)100101和120301，每粒0.3 g），每次3粒，每日3次，4周為1個(gè)療程。兩組初治的免疫抑制藥物為激素加環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯，維持期為激素加硫唑嘌呤或羥氯喹。入組時(shí)的激素用量為10～

20 mg·d-1，硫唑嘌呤50～100 mg·d-1，羥氯喹6 mg·kg-1·d-1，入組時(shí)均為誘導(dǎo)緩解后，維持治療過(guò)程中激素繼續(xù)減量時(shí)出現(xiàn)腎陽(yáng)虛或脾腎陽(yáng)虛表現(xiàn)者。入組時(shí)兩組的激素用量和免疫抑制劑用法、用量相同。

2.2 觀察指標(biāo) 測(cè)定治療前后的補(bǔ)體（C3、C4）、

免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、24 h尿蛋白定量等水平，以及SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分，記錄兩組患者的證候、感染情況。

2.3 主要觀察指標(biāo)的檢測(cè)方法 C3、C4、IgG、IgA、IgM的檢測(cè)均采用寧波美康生物科技股份有限公司生產(chǎn)的檢測(cè)試劑盒，檢測(cè)方法為免疫比濁法。24 h尿蛋白定量采用寧波美康生物科技股份有限公司生產(chǎn)的檢測(cè)試劑盒，檢測(cè)方法為鄰苯三酚紅鉬法。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，各組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組治療前各觀察指標(biāo)比較 治療前，兩組C3、C4、ESR、IgG、IgA、IgM、CRP、SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白定量、WBC等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 兩組治療后各觀察指標(biāo)比較 治療后，治療組C3、C4水平較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P = 0.001，P = 0.000）；而ESR、Scr、CRP、WBC、

IgG、IgA、IgM、24 h尿蛋白定量和SLEDAI評(píng)分等組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

見(jiàn)表2。

3.3 兩組治療前后各觀察指標(biāo)比較 進(jìn)一步對(duì)治療后的各組內(nèi)C3、C4水平，24 h尿蛋白定量和SLEDAI評(píng)分的變化進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，治療組在治療前后的C3、C4水平，24 h尿蛋白定量和SLEDAI評(píng)分變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P = 0.000，P = 0.000，P = 0.014，P = 0.001）；對(duì)照組治療前后C3、C4水平，24 h尿蛋白定量和SLEDAI評(píng)分變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.114，

P = 0.333，P = 0.096，P = 0.333）。見(jiàn)表3。

3.4 兩組治療前后補(bǔ)體水平正常率比較 治療后，治療組10例患者C3趨于正常，而對(duì)照組僅3例趨于正常，13例仍呈下降趨勢(shì)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.029）；治療后，C4治療組9例正常，對(duì)照組2例正常，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.023）。

3.5 其他情況 治療組腎陽(yáng)虛或脾腎陽(yáng)虛癥狀如面色蒼白或萎黃，身倦無(wú)力，畏寒肢冷，腰膝酸軟疼痛，舌淡胖、苔白，脈沉細(xì)弱等較前有所改善。治療組1例出現(xiàn)上呼吸道感染；對(duì)照組2例出現(xiàn)泌尿系感染，1例出現(xiàn)鼻竇炎，均治愈。性腺相關(guān)情

況：治療組1例男性性功能有改善，2例女性訴經(jīng)期腹痛、暗黑血塊的癥狀明顯好轉(zhuǎn)；對(duì)照組3例女性經(jīng)期腹痛、血塊癥狀未見(jiàn)改善。

4 討 論

中醫(yī)古籍中無(wú)SLE這一病名，《金匱要略》中關(guān)于“陰陽(yáng)毒”的論述“陽(yáng)毒之為病，面赤斑斑如錦紋……”可能是對(duì)SLE較早的描述。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SLE的病因病機(jī)主要為先天稟賦不足，正氣內(nèi)虛，肝腎虧損，絡(luò)脈瘀阻；后期則常因久病不愈，陰損及陽(yáng)，致陽(yáng)氣衰微或陰陽(yáng)兩虛。婁多峰創(chuàng)立的“虛邪瘀”理論高度概括了SLE的病因病機(jī)[7]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)根據(jù)激素的臨床作用特點(diǎn)及治療過(guò)程中的中醫(yī)證候表現(xiàn)，認(rèn)為該藥屬“純陽(yáng)”之品[2]，具有助陽(yáng)壯火之功，能振奮腎陽(yáng)，溫煦脾陽(yáng)，助水之運(yùn)化和氣化。SLE患者大劑量激素的使用，可出現(xiàn)“壯火食氣”的副作用，見(jiàn)陰虛內(nèi)熱之證；長(zhǎng)期使用激素的患者，外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸的反饋抑制，出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全。隨著激素的減量，加之內(nèi)源性的糖皮質(zhì)激素分泌功能尚未恢復(fù)，可逐漸出現(xiàn)脾、腎氣虛陽(yáng)虛之證。SLE中醫(yī)證候的動(dòng)態(tài)變化，說(shuō)明垂體-腎上腺軸內(nèi)分泌活動(dòng)在腎陽(yáng)虛發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，這也符合以往對(duì)腎陽(yáng)虛基礎(chǔ)研究的結(jié)果[8]。激素減量后的表現(xiàn)，如面色蒼白或萎黃、身倦無(wú)力、畏寒肢冷等也提示需要溫腎助陽(yáng)來(lái)治療。人體的水液代謝要靠腎陽(yáng)的蒸騰氣化、脾陽(yáng)的運(yùn)化敷布完成，脾腎陽(yáng)氣虛弱，則水濕不運(yùn)，氣化失常，從而導(dǎo)致水濕停聚，流溢周身，故周身高度水腫（如狼瘡性腎炎之水腫）；脾陽(yáng)失健，運(yùn)化失司，故納少倦怠懶言；脾腎陽(yáng)虛則陰寒偏勝，清陽(yáng)不展故腹脹便溏；陽(yáng)虛不能溫煦于外，故畏寒、肢冷、腰酸軟；腎陽(yáng)虛，膀胱氣化不利，故小便短少。舌淡胖有齒痕，苔白膩、脈沉遲細(xì)，均為陽(yáng)虛水濕內(nèi)停之象。故治宜益氣健脾，溫腎助陽(yáng)。陽(yáng)參益腎膠囊含有淫羊藿、山茱萸、人參、炙甘草、山藥、枸杞子、熟地黃、肉桂、柴胡、陽(yáng)起石、附子（制）等多種中草藥，方中淫羊藿、附子、肉桂溫補(bǔ)腎陽(yáng)，熟地黃滋補(bǔ)腎陰，寓意“陰中求陽(yáng)”；當(dāng)久病之余，元?dú)馓潛p，人參能滋津液，能固元?dú)?，附子“能益火之源，以消陰翳”，?duì)真陽(yáng)虛，本身之陰氣不得合化而病者，如脾虛腫脹，臟寒脾瀉之類，均可用附子助陽(yáng)以逐陰，且附子與人參同用名參附湯，為回元陽(yáng)之神丹，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全的真陽(yáng)虛證尤為重要。山藥健脾滲濕利水，與溫腎藥配伍，意在補(bǔ)中寓瀉，使補(bǔ)而不膩。山茱萸味酸性溫，能收斂元?dú)?，振作精神，固澀滑脫，《神農(nóng)本草》謂其逐寒濕痹，《本草綱目》載：“溫中，逐寒溫痹，久服輕身；有強(qiáng)陰益精、安五臟、通九竅、止小便淋瀝之功；久服明目、強(qiáng)力長(zhǎng)年。”與山藥、人參合用，使脾氣漸充，脾運(yùn)得健，水谷運(yùn)化有權(quán)，則可杜絕水濕生成之源。柴胡味苦辛、性微寒，有疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣之功，配人參，既補(bǔ)且和，使勞熱由里達(dá)外，治之甚效。炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏溫腎助陽(yáng)、補(bǔ)脾腎、行氣化水之功。對(duì)于脾腎陽(yáng)虧虛所致的腰膝酸軟，神疲乏力，畏寒肢冷，頭暈耳鳴等癥確有很好的療效。本組資料中服用陽(yáng)參益腎膠囊僅4周，就出現(xiàn)補(bǔ)體水平的回升、尿蛋白的下降，SLEDAI積分下降，說(shuō)明其具有溫腎助陽(yáng)、益氣健脾的功效，確實(shí)在SLE激素減量階段起到了很好的助減作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，淫羊藿、附子、肉桂、柴胡等單味藥有增強(qiáng)HPA系統(tǒng)的作用，能興奮垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），刺激腎上腺引起皮質(zhì)酮的合成和分泌[9-14]。陽(yáng)參益腎膠囊中陽(yáng)起石[15]有溫腎壯陽(yáng)作用，淫羊藿具有雄性激素樣作用，已證實(shí)對(duì)雄性生殖系統(tǒng)、生殖內(nèi)分泌的功能具有促進(jìn)作用[16]。本研究結(jié)果顯示，加用陽(yáng)參益腎膠囊口服的患者，較對(duì)照組補(bǔ)體水平確有明顯的升高，部分恢復(fù)正常；治療組24 h

尿蛋白定量和SLEDAI評(píng)分較前均有所降低，這提示陽(yáng)參益腎膠囊對(duì)SLE激素減量階段的補(bǔ)體水平、蛋白尿、活動(dòng)評(píng)分可能具有良好的穩(wěn)定作用，對(duì)激素減量階段的SLE病情活動(dòng)或反跳可能有減緩作用。這可能與SLE激素減量階段出現(xiàn)腎陽(yáng)虛或脾腎陽(yáng)虛的表現(xiàn)，以及陽(yáng)參益腎膠囊的補(bǔ)腎壯陽(yáng)、益氣健脾作用相關(guān)。由于例數(shù)太少，觀察時(shí)間較短，陽(yáng)參益腎膠囊對(duì)生殖內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)作用需要進(jìn)一步觀察。

總之，長(zhǎng)期使用藥理劑量的（下轉(zhuǎn)第44頁(yè)）

（上接第16頁(yè)）糖皮質(zhì)激素可造成HPA軸抑制，甚至腎上腺皮質(zhì)萎縮，這可能是激素減停后SLE復(fù)發(fā)或反跳的原因。迄今國(guó)內(nèi)外都在尋找有效的拮抗糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸抑制的藥物。筆者觀察到陽(yáng)參益腎膠囊對(duì)SLE患者激素減量階段補(bǔ)體水平有一定的穩(wěn)定作用，但作用機(jī)制尚不明確。因在減量過(guò)程中加用陽(yáng)參益腎膠囊，因此陽(yáng)參益腎膠囊與其他藥物的相互作用關(guān)系也有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2015-05-27；修回日期：2015-08-04