中藥治療關(guān)節(jié)疼痛外用制劑的研究進(jìn)展

崔夢(mèng)麗 劉雅敏 陳慶 白月明 蘇夢(mèng) 朱寶玉

【摘 要】 收集檢索近年來(lái)有關(guān)中藥外用制劑治療關(guān)節(jié)疼痛方面研究的文獻(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行綜合分析和總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)疼痛；外用制劑；中藥；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.09.021

關(guān)節(jié)疼痛是痹證的主要癥狀之一，痹證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的臨床表現(xiàn)頗為相似，是常見(jiàn)病、多發(fā)病之一，其病情復(fù)雜，纏綿難愈，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。中藥外治關(guān)節(jié)疼痛，歷史悠久，品種繁多，臨床常用的傳統(tǒng)外用制劑和用法有膏藥、橡膠膏貼敷疼痛處，酒劑、酊劑搓敷疼痛處，散劑用醋或酒或蜂蜜調(diào)糊敷于疼痛處，煎湯熏洗等[2]。但這些制劑存在著藥物成分透皮吸收利用率低、常有過(guò)敏、調(diào)制復(fù)雜、使用不便、污染衣物等問(wèn)題，限制了中藥外用制劑在治療關(guān)節(jié)疼痛方面的發(fā)展。

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代制劑水平的不斷發(fā)展，尤其是透皮技術(shù)以及新型高分子藥用輔料的運(yùn)用，中藥外用新劑型日漸增多，關(guān)節(jié)疼痛外用藥從有效成分的提取分離到制劑技術(shù)等方面均有很大的進(jìn)步和發(fā)展，療效也得到顯著提高，現(xiàn)將研究進(jìn)展綜述如下。

1 巴布劑

巴布劑是將藥物溶解或混合于水溶性高分子化合物或親水性物質(zhì)后，攤涂于裱背材料上制得的一種外用透皮性貼劑，其結(jié)合現(xiàn)代材料及科技，且載藥量大，作為中藥外用制劑具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[3]。與傳統(tǒng)的中藥貼膏劑相比，巴布劑的透氣性、黏著性、保濕性佳，且具有對(duì)皮膚刺激性小、不污染衣物的優(yōu)點(diǎn)。目前，巴布劑在臨床上治療關(guān)節(jié)疼痛已取得顯著效果[4-8]。劉新[4]采用正交試驗(yàn)篩選出最佳基質(zhì)為甘油∶水∶聚丙烯酸鈉∶羧甲基纖維素鈉∶明膠 = 4∶2∶0.4∶0.25∶0.2，與中藥復(fù)方提取物攪拌混勻后攤涂制備成痛舒巴布劑，經(jīng)過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)初步證明該制劑安全有效。薛寶娟

等[5]研制的玄麝止痛巴布劑主要用于風(fēng)寒濕痹痛、外傷腫痛，其使用NP-700：氫氧化鋁：甘油：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%酒石酸水溶液 = 3∶0.3∶25∶5為最佳配方基質(zhì)。王亞群等[6]根據(jù)協(xié)定處方消腫止痛散，以羧甲基纖維素鈉、明膠、聚丙烯酸鈉等水溶性高分子材料為基質(zhì)，與處方藥材提取物混合均勻制備為消腫止痛巴布膏，并將消腫止痛巴布膏組（治療組）與消腫止痛散組（對(duì)照組）進(jìn)行臨床療效對(duì)比觀察，結(jié)果表明治療組消腫止痛的總有效率顯著高于

對(duì)照組。

2 凝膠劑

凝膠劑指藥物與能形成凝膠的適宜基質(zhì)制成的溶液、混懸或乳狀型的半固體或稠厚液體制劑[7]。凝膠劑以親水性高分子材料為基質(zhì)，制備工藝簡(jiǎn)單，易于涂布使用且貼于體膚容易剝離，具有生物相容性好，藥物透皮滲透能力強(qiáng)等特性[8-9]。譚震宇[8]將復(fù)方馬錢子水煎，藥液常壓濃縮為藥膏后，混合于由卡波姆、甘油、丙二醇及月桂氮酮等組成的空白凝膠中制備為復(fù)方馬錢子凝膠，同時(shí)研究其對(duì)甲醛致大鼠足跖機(jī)械性炎痛的影響，藥效學(xué)表明復(fù)方馬錢子凝膠能顯著緩解疼痛，療效與扶他林相當(dāng)。

此外，一些新型凝膠如脂質(zhì)體凝膠、微乳凝膠、囊泡凝膠等的運(yùn)用，更顯著地促進(jìn)了藥物的皮膚滲透能力，使得凝膠劑成為局部外用制劑的研發(fā)熱點(diǎn)。

2.1 微乳與微乳凝膠 微乳由油相、水相、表面活性劑及助表面活性劑組成，具有各同向性、透明或者不透明的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。微乳在一定條件下可自發(fā)形成，其表面張力較小，可作用于皮膚角質(zhì)層而促使藥物經(jīng)皮進(jìn)入體循環(huán)。同時(shí)制備微乳的油相和表面活性劑通常也是透皮促滲劑，進(jìn)一步促進(jìn)藥物的滲透吸收。微乳凝膠由Chem等[10]提出，是將微乳與角叉菜膠、卡波姆940、黃胞膠等凝膠基質(zhì)混合形成的凝膠。微乳凝膠劑繼承了微乳劑和凝膠劑的雙重優(yōu)點(diǎn)，可顯著提高藥物溶解度，增加制劑黏附性，提高生物利用度和藥物靶向性。管詠梅[11]在雷公藤微乳中加入基質(zhì)卡波姆，并添加適量氮酮為促滲劑，制備了雷公藤提取物微乳凝膠制劑，藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，雷公藤微乳凝膠劑與雷公藤片比較，具有相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛作用。王瓊[12]利用微乳的微觀構(gòu)型與其電導(dǎo)率變化之間的關(guān)系，以中藥復(fù)方提取物為藥用成分制備了水包油型止痛微乳，并利用D混料優(yōu)化處方，制備了止痛微乳凝膠膏，其理化性質(zhì)良好，并且評(píng)價(jià)指標(biāo)可量化，經(jīng)體外透皮試驗(yàn)證明指標(biāo)性成分促透性良好，藥效學(xué)試驗(yàn)證明其止痛效果良好且對(duì)皮膚無(wú)刺激性。劉繼勇等[13]先后將丹皮酚制備為丹皮酚微乳劑及丹皮酚微乳凝膠，經(jīng)體外透皮實(shí)驗(yàn)證明，微乳及微乳凝膠的滲透速率比皮酚水溶液存在著明顯優(yōu)勢(shì)。

2.2 脂質(zhì)體與脂質(zhì)體凝膠 脂質(zhì)體是單層或多層脂質(zhì)雙分子膜以同心圓的形式包封而成，類似細(xì)胞膜的微球體，與生物黏膜有良好的親和性。以脂質(zhì)體為載體應(yīng)用于中藥透皮制劑中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可減少對(duì)皮膚的刺激，且能增加給藥部位的藥物蓄積量，進(jìn)而提高藥物滲透率。將脂質(zhì)體制備成脂質(zhì)體凝膠劑，可有效減小脂質(zhì)體中藥物的滲漏，又可增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性[14]。張路等[15]采用薄膜-超聲分散技術(shù)制得了粒徑均勻的馬錢子堿脂質(zhì)體，改善了傳統(tǒng)劑型在臨床應(yīng)用中的局限性。經(jīng)體外透皮實(shí)驗(yàn)證明，馬錢子堿脂質(zhì)體在皮膚中的藥物貯存量較高，且能恒速緩慢釋藥。劉霞等[16]將秋水仙堿制備成脂質(zhì)體，再選用適宜的賦形劑制成脂質(zhì)體凝膠劑，并研究其對(duì)尿酸鈉致大鼠急性痛風(fēng)炎癥的治療作用，藥理實(shí)驗(yàn)顯示，研制的秋水仙堿脂質(zhì)體凝膠具有顯著的抗炎作用，且療效優(yōu)于凝膠劑。

有研究顯示，脂質(zhì)體不能透過(guò)活性表皮，僅能發(fā)揮局部治療的作用[17]。為提高脂質(zhì)體的促滲作用，將膽酸鈉、去氧膽酸鈉等適量附加劑添加于脂質(zhì)體的類脂材料中制備為傳遞體（又稱柔性納米脂質(zhì)體或變形脂質(zhì)體）。傳遞體可顯著增加脂質(zhì)體的形變性，其可穿過(guò)比自身小幾倍的皮膚小孔，故能穿透皮膚進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮全身治療作用。許明旺等[18]將威靈仙乙醇回流后用氯仿提取有效成分，將其整體包封，運(yùn)用薄膜超聲法制備為外用威靈仙傳遞體，可明顯提高藥物的透皮吸收率，增強(qiáng)其祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛的療效。

2.3 囊泡與囊泡凝膠 囊泡是有非離子表面活性劑和膽固醇形成的一種具有閉合雙分子層膜的藥物載體。囊泡在結(jié)構(gòu)組成和物理性質(zhì)上與脂質(zhì)體類似，又能克服脂質(zhì)體不穩(wěn)定的問(wèn)題，具有毒性小、生物可降解性等優(yōu)點(diǎn)[19]。將凝膠基質(zhì)運(yùn)用于囊泡中制備囊泡凝膠，可兼容凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)，提高制劑的穩(wěn)定性，并能協(xié)同發(fā)揮緩控釋藥物的作用。鄭詠秋等[20]

采用主動(dòng)載藥法-pH梯度法制備馬錢子總堿囊泡，后與卡波姆凝膠混合均勻，配成馬錢子總堿囊泡凝膠，觀察其對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的治療作用，并探討了其可能的作用機(jī)制。結(jié)果表明，馬錢子總堿囊泡凝膠在緩解關(guān)節(jié)疼痛方面，與對(duì)照藥扶他林效應(yīng)相似；同時(shí)，與藥物凝膠比較，馬錢子總堿囊泡凝膠具有更良好的透皮性能。吳珍珍等[21]對(duì)制備的馬錢子總堿囊泡凝膠進(jìn)行體外透皮擴(kuò)散和抗炎作用研究，發(fā)現(xiàn)與馬錢子囊泡相比，馬錢子囊泡凝膠起效劑量更低，抗炎作用更顯著。

3 乳膏劑

乳膏劑指藥物溶解或分散于乳狀型基質(zhì)中形成的均勻半固體制劑，由油相、水相、乳化劑等成分組成，主要有保護(hù)創(chuàng)面、潤(rùn)滑皮膚和局部治療等作用[22]。乳膏劑中含有表面活性劑，故其促藥物透皮吸收能力較傳統(tǒng)制劑強(qiáng)，同時(shí)其可承載多組分、較大劑量的中藥提取物，制備工藝簡(jiǎn)單，性質(zhì)穩(wěn)定，適合應(yīng)用于中藥復(fù)方外用制劑[23-26]。黎月桃[23]

研制出一種水包油型消腫鎮(zhèn)痛類中藥乳膏，采用后加乳化劑法以三七總皂苷為主要成分，加入吐溫80、司盤80為乳化劑，硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟為油相，甘油、蒸餾水為水相制備出外觀均勻、細(xì)膩易涂展的三七乳膏，并經(jīng)體外透皮吸收試驗(yàn)證明其有效成分的透皮吸收具有零級(jí)動(dòng)力學(xué)的特征。

4 半固體自微乳軟膏

半固體自微乳軟膏是由油相、乳化劑、助乳化劑與藥物形成的一種半固體制劑，使用前為半固體乳膏狀，使用時(shí)加水輕輕研磨即可自發(fā)形成微米級(jí)的乳劑，從而有效提高藥物的透皮滲透能力。該劑型兼?zhèn)淞艘簯B(tài)自微乳和外用半固體軟膏二者的優(yōu)點(diǎn)，不僅在提高難溶性藥物的生物利用度上有很大的優(yōu)勢(shì)，而且能克服液體自微乳存在的生產(chǎn)成本高、穩(wěn)定性低及攜帶不便等缺點(diǎn)，是一個(gè)創(chuàng)新且具有發(fā)展?jié)摿Φ男滦椭苿?。劉雅敏等[27]研制的一種中藥復(fù)方消腫定痛自乳化軟膏，以自乳化基質(zhì)為藥物載體混合均勻制成。該制品載藥量高，可以達(dá)到總藥膏重量的30%～40%，臨床療效好，且易于運(yùn)輸保存，使用方法更具有創(chuàng)新。取適量制品于手掌或容器中，加水1～2 mL輕輕研磨，即可快速形成澄明或者半透明的微米級(jí)乳劑，更有利于藥物的吸收利用，藥效顯著高于該藥的黑膏藥和乳膏劑。

5 納米穴位敷貼

納米穴位敷貼是一種將現(xiàn)代納米陶瓷材料運(yùn)用于中藥穴位敷貼的新型外用貼劑，在中藥外用功效的基礎(chǔ)上，依據(jù)中醫(yī)特色的穴位刺激及經(jīng)絡(luò)傳感理論，并結(jié)合現(xiàn)代高分子材料，利用其光熱效應(yīng)促進(jìn)藥物活性成分的透皮吸收，使藥物直達(dá)病所，進(jìn)而發(fā)揮通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀、消腫止痛的療效[28-29]。

王超英等[28]臨床經(jīng)驗(yàn)方制成白金散穴位敷貼，直接貼敷阿是穴，觀察其與TDP神燈照射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效。結(jié)果顯示，與口服藥物的對(duì)照組比較，試驗(yàn)組的總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了此方法起效快且療效顯著，簡(jiǎn)便易行，可彌補(bǔ)內(nèi)治的不足。方針等[29]采用曼吉納米穴位敷貼對(duì)58例膝骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行治療，作為試驗(yàn)組；另讓52例患者口服非甾體類抗炎藥作為對(duì)照組，分別觀察治療結(jié)果。臨床結(jié)果表明，兩組治療效果相當(dāng)，試驗(yàn)組總優(yōu)良率稍高于對(duì)照組；同時(shí)試驗(yàn)組避免了口服給藥的不良反應(yīng)，患者依從性較好。

6 涂膜劑

涂膜劑系指由藥物與適宜的成膜材料制成的黏稠液體制劑，外用涂抹給藥時(shí)涂于患處。由于溶劑揮發(fā)后藥物與高分子材料在皮膚表面形成薄膜，可保護(hù)患處，同時(shí)逐漸釋放所含藥物而發(fā)揮療效[30]。

王建明等[31]研制的抗風(fēng)濕涂膜劑以具有祛風(fēng)濕及溫經(jīng)止痛功效的辣椒堿和川烏總生物堿為主藥，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的氮酮與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的丙二醇聯(lián)合運(yùn)用促滲透效果較好，同時(shí)10倍藥量的殼聚糖使制劑成型效果也較好。該制品克服了口服制劑中有效成分易破壞的缺陷，不僅能維持恒定持久的藥效，也有益于緩和毒性。馮光富等[32]以PVB作為成型基質(zhì)，甘油為增塑劑，將臨床驗(yàn)方化瘀止痛方改變劑型制備為化瘀止痛涂膜劑，使用方便簡(jiǎn)捷，患者樂(lè)于接受，且治療效果更好。

7 噴霧劑/氣霧劑

氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、特制的閥門系統(tǒng)和耐壓容器組成，使用時(shí)打開(kāi)閥門，依靠拋射劑的壓力將藥物噴出后形成氣霧給藥。中藥氣霧劑用定量閥門控制劑量，有速效的定位作用，具有分布均勻、奏效快等特點(diǎn)，外用可避免對(duì)創(chuàng)面的刺激[33]。中藥噴霧劑系指藥材提取物、藥材細(xì)粉與適當(dāng)?shù)母郊觿┗旌隙傻慕柚謩?dòng)泵的壓力或其他方法將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)噴出的制劑。噴霧劑是一種獨(dú)特的劑型，既有霧化給藥的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，又避免使用拋射劑。楊柏燦等[34]在利用納米技術(shù)制備了馬錢子堿脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上，將其冷凍干燥為馬錢子堿脂質(zhì)體凍干粉與注射用水混合，制得噴霧劑供臨床使用。初步臨床研究證明了噴霧劑的用藥安全性，也佐證了馬錢子堿脂質(zhì)體噴霧制劑的鎮(zhèn)痛、消腫作用。葉盛英[35]在原散劑的基礎(chǔ)上研制出的消瘀止痛噴霧劑，并經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明消瘀止痛噴霧劑對(duì)熱刺激所致疼痛感覺(jué)具有明確對(duì)抗作用，與云南白藥氣霧劑鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)。

8 噴膜劑

噴膜劑系結(jié)合膜劑、噴霧劑的優(yōu)點(diǎn)，制備成一種噴霧，噴灑在皮膚、黏膜患處及損傷表面，形成一層可溶性生物薄膜，延長(zhǎng)藥物在患部的停留時(shí)間，提高藥效，省去其他敷料，從而通過(guò)全新的物理及生物雙重抗菌機(jī)制，隔離、殺滅包括細(xì)菌、真菌和病毒等病原微生物的給藥劑型。辛仲斌[36]在運(yùn)用現(xiàn)代超微粉碎技術(shù)及提取工藝加工原藥的基礎(chǔ)上，用先進(jìn)制劑工藝制成膜劑，觀察其治療創(chuàng)傷性肢體關(guān)節(jié)腫脹疼痛的臨床療效，結(jié)果證明消定噴膜劑具有較好的消腫定痛作用，用藥起效時(shí)間快，痊愈時(shí)間短。朱小鳳[37]將經(jīng)驗(yàn)方雙柏散開(kāi)發(fā)為雙柏噴膜劑，其中加入成膜材料聚乙烯吡咯垸酮（PVP-K30）和增塑劑羥丙基甲基纖維素（HPMC），經(jīng)穩(wěn)定性和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，制劑質(zhì)量初步穩(wěn)定可控，對(duì)皮膚無(wú)刺激性。

9 結(jié)論和展望

綜上所述，現(xiàn)代外用治療關(guān)節(jié)疼痛制劑技術(shù)的運(yùn)用，關(guān)節(jié)疼痛癥外用藥的新劑型改革取得了不少突破，大大提高了中藥外用消腫止痛的藥效。與傳統(tǒng)劑型相比，現(xiàn)代外用劑具有顯著的優(yōu)點(diǎn)而又各具特色，一方面可延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間，減少給藥次數(shù)，降低毒性作用和不良反應(yīng)；另一方面可以顯著提高外部給藥的生物利用度。主要是由于這些新型制劑技術(shù)廣泛地使用了親水性高分子材料、助滲透劑、表面活性劑等材料，使藥物的透皮吸收能力顯著提高，并且對(duì)藥物的透皮吸收形式進(jìn)行精密的設(shè)計(jì)及體內(nèi)過(guò)程研究，故藥效明顯增強(qiáng)[26]。此外，藥物基質(zhì)材料具有很好的生物相容性，使用時(shí)舒適，無(wú)污染，不影響正常活動(dòng)，患者樂(lè)于接受。

但是，部分新劑型也存在著缺陷，如巴布劑存在膏體易吸收皮膚汗液而失去粘性、失水硬化及穩(wěn)定性差等問(wèn)題；因制備過(guò)程加入膜軟化劑，傳遞體的穩(wěn)定性差也成為其在臨床應(yīng)用中的一大瓶頸；由于藥用天然成膜材料品種較少、噴膜劑質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)缺乏，使其發(fā)展受到制約，目前噴膜劑的制備和使用多僅限于實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院內(nèi)部。另一方面新型外用制劑技術(shù)在中藥方面的運(yùn)用也存在著載藥量較小的局限性，僅能承載經(jīng)過(guò)提取、純化、精制的有效成分。中藥處方多為復(fù)方，處方劑量大，成分復(fù)雜，且有效成分不甚明確，限制了中藥外用制劑的廣泛應(yīng)用與發(fā)展。因此，需要從中藥前處理研究、現(xiàn)代經(jīng)皮給藥新技術(shù)及新型制劑技術(shù)等多方面進(jìn)行多學(xué)科、多領(lǐng)域的研究，研制出更多新型中藥外用制劑以適應(yīng)臨床患者的需要。

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收稿日期：2015-04-02；修回日期：2015-06-26