替吉奧治療二線及以上老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

王海英 姚志華 湯 虹 趙 燕 姚書娜 劉艷艷 李佳睿

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

多數(shù)肺癌患者就診時(shí)已屬于進(jìn)展期，獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)明顯減少，化療可以延長(zhǎng)老年肺癌患者的生存期并提高生活質(zhì)量〔1〕。臨床中有相當(dāng)一部分患者在一線或二線治療失敗后仍然有較好的體力狀態(tài)。本研究評(píng)價(jià)替吉奧治療二線及以上分級(jí)老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效及毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2010年6月至2014年4月45例確診的一線或一線以上治療失敗的晚期NSCLC患者，均經(jīng)電子支氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢或胸水細(xì)胞學(xué)等病理學(xué)檢查證實(shí)，其中男29例，女16例;年齡60～83〔平均(65.8±4.4)〕歲;病理類型:鱗癌12例，腺癌28例，低分化癌5例;ECOG評(píng)分:0～1分34例，2分11例;吸煙19例;有合并疾病28例;既往治療線數(shù):三線及以內(nèi)30例;三線以上15例。所有患者卡氏體能狀態(tài)評(píng)分(KPS)平均分≥60分，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，其中12例伴有2種或2種以上慢性疾病，16例伴有1種慢性疾病，伴發(fā)疾病以慢性阻塞性肺炎、冠心病、高血壓和糖尿病為主。化療前查肝腎功能、血常規(guī)及心電圖無明顯化療禁忌，所有病例均有臨床可測(cè)量的病灶。

1.2 治療方法 45例老年晚期肺癌患者均口服單藥替吉奧，體表面積＜1.25 m2:S-1 80 mg/d，1.25 ～1.5 m2:100 mg/d，≥1.5 m2:120 mg/d，分2次口服，第1～14天;21 d為1個(gè)周期，每例患者至少進(jìn)行2個(gè)周期的治療，結(jié)束后進(jìn)行評(píng)價(jià)。化療前均予止吐、護(hù)胃等處理，化療期間每周至少?gòu)?fù)查血常規(guī)1次，出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子，并酌情延期化療?；熐昂蠖ㄆ诒O(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)影像學(xué)檢查(頭顱MR、胸腹部CT和全身骨掃描)結(jié)果進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，根據(jù)最新的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕評(píng)價(jià)治療結(jié)果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。按照國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～4級(jí)。無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)是自治療開始至腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間。生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)以Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)〔3〕為指標(biāo)，內(nèi)容包括行為狀態(tài)評(píng)分、體重、治療前后食欲變化情況。Kamofsky增加值≥10分者為改善，Karnofsky變化值增減在10分以內(nèi)者為穩(wěn)定，Kamofsky變化值減少＞10分者為下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析。組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 45例NSCLC患者共化療122個(gè)周期，中位周期數(shù)為3個(gè)周期(1～6個(gè)周期)，其中PR 8例(17.8%)，SD 14例(31.1%)，PD 23 例(51.1%)，RR 為 17.8%(8/45)，DCR 為48.9%(22/45)。近期療效與各臨床病理特征均無關(guān)，見表1。生活質(zhì)量的改善:化療后KPS評(píng)分改善17例(37.8%)，穩(wěn)定20例(44.4%)，下降8例(17.8%)。

表1 替吉奧治療晚期老年NSCLC的療效及與臨床病理特征的關(guān)系〔n(%)〕

2.2 遠(yuǎn)期療效 從治療開始進(jìn)行隨訪，隨訪截止至2013年7月，35例存活，10例死亡。中位PFS為2.6個(gè)月(0.7～9.2個(gè)月)。見圖1。

圖1 NSCLC患者的PFS曲線

2.3 毒副反應(yīng) 主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、腹瀉、口腔黏膜炎，但均相對(duì)較輕，Ⅲ及Ⅳ度毒副反應(yīng)比例小。全組患者無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。經(jīng)給予粒細(xì)胞刺激因子、止吐等對(duì)癥治療后癥狀很快恢復(fù)，見表2。

表2 替吉奧治療晚期老年NSCLC的毒副反應(yīng)〔n(%)〕

3 討論

肺癌是最常見的惡性腫瘤，隨著全球人口老齡化，發(fā)病率亦呈升高趨勢(shì)，50%以上的患者年齡超過65歲，30% ～40%的患者年齡超過70歲，晚期NSCLC患者往往存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如不治療，其平均生存時(shí)間僅為5～6個(gè)月〔4〕。老年肺癌患者，大多有心腦血管及肺部疾患等合并疾病，重要臟器功能衰退，經(jīng)過一線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后，對(duì)常規(guī)化療耐受性差。隨著高效、低毒和使用方便的新型藥物的不斷問世〔5〕，對(duì)于老年晚期肺癌患者如何選擇高效低毒的化療方案迫在眉睫。

替吉奧是目前臨床應(yīng)用較廣泛的口服化療藥，由日本太和藥業(yè)公司首創(chuàng)開發(fā)。替吉奧膠囊是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，由奧替拉西和吉美嘧啶及替加氟以5∶2∶5的比例組成〔6〕。替吉奧膠囊在機(jī)體代謝后在血中產(chǎn)生5-氟尿嘧啶(5-Fu)的持效時(shí)間較長(zhǎng)，從而取得了與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。由于肺癌是二氫嘧啶胱氫酶(DPD)高活性腫瘤，5-Fu進(jìn)入人體內(nèi)被迅速分解而無法發(fā)揮抗腫瘤作用，所以5-FU以往較少用于肺癌的治療。替吉奧中吉美嘧啶的加入使DPD被抑制，從而極大提高了5-FU在肺癌組織中的有效濃度〔7〕。奧替西拉(OXO)口服進(jìn)入體內(nèi)，有效地抑制腸道黏膜內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)，進(jìn)而抑制腸道中5-FU的磷酸化，減輕腸道毒副作用〔8〕。

替吉奧膠囊近年來在NSCLC的治療中有不少臨床試驗(yàn)，多項(xiàng)關(guān)于替吉奧單藥的Ⅱ期臨床研究，證實(shí)了其在二線及三線治療中的有效性和安全性。Govindan等〔9〕報(bào)道 S-1單藥在47例晚期NSCLC二線中療效，PR為7.1%，DCR為55.3%，PFS為2.9個(gè)月，中位OS為7.3個(gè)月，1年生存率31.6%。多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示，替吉奧膠囊單藥二線治療晚期NSCLC的客觀緩解率在7.1% ～20.0%之間，PFS在2.5～4.2個(gè)月之間，中位OS7.3～16.4個(gè)月，顯示其良好的耐受性，不良反應(yīng)溫和可控〔9〕。Ono等〔10〕報(bào)道了 35例患者化療中位周期數(shù)為 2(1 ～9)，RR為 5.7%，DCR為 40%，中位 OS為 208 d;Takakuwa等〔11〕，結(jié)果顯示36例患者中 PR為11.1%，SD為27%，DCR為38%，PFS為3個(gè)月，中位OS為15.2個(gè)月，不良反應(yīng)輕微，結(jié)果表明S-1單藥對(duì)三線及以上晚期NSCLC有一定的療效和可接受的不良反應(yīng)。

綜上所述，替吉奧單藥口服治療晚期老年肺癌的近期療效確切，不良反應(yīng)較少，并提高了患者的生活質(zhì)量，減輕了患者的心理負(fù)擔(dān)，較常規(guī)靜脈化療優(yōu)勢(shì)明顯，有利于院外治療并減少治療費(fèi)用，可作為老年晚期肺癌一線化療失敗后的選擇。但由于本研究病例數(shù)少，隨訪時(shí)間較短，其長(zhǎng)期療效尚有待于進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間及增加樣本量來證實(shí)。

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