高尿酸血癥與胰島素抵抗患者動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

廖春梅 馬 薇 顏瑋茹 季 青 楊嘉輝

(桂林市人民醫(yī)院綜合內(nèi)科，廣西 桂林 541000)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種血管炎性進(jìn)展疾病，其所致的心腦血管疾病嚴(yán)重危害人類健康。近年研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥(HUA)和胰島素抵抗(IR)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生關(guān)系密切〔1〕，但其具體機(jī)制仍不十分明確。頸動(dòng)脈粥樣硬化是反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，與心腦血管事件密切相關(guān)。本文探討IR狀態(tài)下HUA與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年1月至2013年4月在我院綜合內(nèi)科門診與住院的HUA患者120例為研究對(duì)象，將符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的HUA患者分為HUA伴胰島素抵抗組(HUA伴IR組)與高尿酸血癥無(wú)胰島素抵抗組(HUA無(wú)IR組)。另選同期門診健康體檢者60例為對(duì)照組。HUA伴IR組62例，男40例，女22例，平均年齡(52±8.2)歲;HUA無(wú)IR組58例，男38例，女20例，平均年齡(53±9.1)歲;對(duì)照組60例，男40例，女20例，平均年齡(52±9.5)歲。HUA定義:男性和絕經(jīng)后女性血尿酸＞420μmol/L，絕經(jīng)前女性＞350μmol/L。入選者未接受任何減肥、降脂、降糖治療，既往未接受降尿酸藥物治療或已停服降尿酸藥物1個(gè)月以上，試驗(yàn)前1 w和試驗(yàn)期保持飲食習(xí)慣相對(duì)穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn):所有患者均排除高血壓、糖尿病、冠心病、肝腎功能不全、急慢性感染、腫瘤、近期手術(shù)或創(chuàng)傷、結(jié)締組織病及影響炎性因子水平的因素，除外昏迷，腦功能及肢體功能嚴(yán)重障礙者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般檢查 詢問(wèn)病史，于受試日測(cè)定身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用GE公司LOGIQ彩色多普勒超聲診斷儀。測(cè)試前休息10～15 min，患者仰臥肩部墊枕，頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)，先從頸動(dòng)脈根部作縱向及橫向掃描，依次為頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，觀察有無(wú)管壁增厚及斑塊形成。頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度(IMT)測(cè)量部位:選取頸動(dòng)脈膨大下1 cm處及進(jìn)心1 cm、遠(yuǎn)心1 cm處，測(cè)量其厚度，左右兩側(cè)6點(diǎn)的均值作為IMT。

1.2.3 標(biāo)本采集和處理 受試者在禁食12 h后于清晨采空腹靜脈血測(cè)空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。另取靜脈血，置于抗凝管中，搖勻，離心(3 000 r/min)15 min，收集上層血清，分裝EP管后凍存于－80℃冰箱內(nèi)，待測(cè)空腹血清胰島素(FINS)、血清脂聯(lián)素。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①生化指標(biāo)及血清胰島素的測(cè)定:采用西門子公司ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿酸;放射免疫法測(cè)定血清FIN。用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法(HOMA)評(píng)價(jià)胰島素抵抗，HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。②血清脂聯(lián)素的測(cè)定:試劑盒購(gòu)自美國(guó)RD公司，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，按試劑盒操作。③超敏C反應(yīng)蛋白測(cè)定采用膠乳增強(qiáng)透射比濁法，試劑盒由上海復(fù)星長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供，批內(nèi)變異＜5%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0軟件，數(shù)據(jù)用x±s表示。計(jì)數(shù)資料用x±s檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。3組間比較采用單因素方差分析，因HOMA-IR呈偏態(tài)分布，取其自然對(duì)數(shù)后再行組間比較。相關(guān)分析采用多元逐步回歸。

2 結(jié)果

2.1 3組各項(xiàng)指標(biāo)比較 見表1。HUA伴IR組，HUA無(wú)IR組與對(duì)照組之間在年齡、性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。HUA伴 IR 組血尿酸、IMT、BMI、FPG、FINS、HOMA-IR 水平較對(duì)照組高(t值分別=2.303，2.206，2.118，2.179，2.475，2.186，P＜0.05)，TC、TG、hs-CRP、LDL-C 水平比對(duì)照組明顯增高(t值分別=3.841，3.411，3.892，2.861，P＜0.01)，HDL-C 明顯低于對(duì)照組(t值=3.112，P＜0.01)，HUA 伴 IR 組 BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、IMT比 HUA 無(wú) IR 組高(t值分別=2.102，2.156，2.415，2.798，2.981，2.789，2.516，2.128，P＜0.05)，hs-CRP水平比HUA無(wú)IR組明顯增高(t值=3.698，P＜0.01)，HDL-C低于 HUA 無(wú) IR 組(t值=2.601，P＜0.05)，HUA無(wú)IR組血尿酸、FPG、HOMA-IR、TC、LDL-C、IMT較對(duì)照組高(t值分別 =2.213，2.011，1.916，2.125，2.324，2.009，P＜0.05)，hs-CRP水平比對(duì)照組明顯增高(t值=3.218，P＜0.01)，HDL-C低于對(duì)照組(t值=2.487，P＜0.05)。血清脂聯(lián)素濃度在對(duì)照組、HUA無(wú)IR組、HUA伴IR組中逐漸降低，HUA伴IR組與HUA無(wú)IR組比較，HUA伴IR組與對(duì)照組比較，HUA無(wú)IR組與對(duì)照組比較(F=16.12，P＜0.05)。

表1 3組間一般資料、生化指標(biāo)、血清脂聯(lián)素及IMT的比較(x±s)

2.2 多元逐步回歸分析 見表2。以IMT作為應(yīng)變量，BMI、血尿酸、hs-CRP、FPG、FINS、HOMA-IR、血清脂聯(lián)素、TC、TG、LDL-C、HDL-C作為自變量，用多元逐步回歸篩選變量，進(jìn)入方程的變量為 BMI、血尿酸、hs-CRP、FPG、FINS、HOMA-IR、血清脂聯(lián)素、TC、TG、LDL-C、HDL-C。結(jié)果顯示，血尿酸、FINS、HOMAIR、血清脂聯(lián)素與IMT顯著相關(guān)，為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 多元逐步回歸分析結(jié)果

3 討論

研究表明全球首位死亡原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化性血管疾病〔2〕。IMT增厚是反映動(dòng)脈粥樣硬化早期標(biāo)志。近年人們關(guān)注與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的預(yù)測(cè)因子，動(dòng)脈粥樣硬化典型表現(xiàn)是斑塊形成，而IMT的改變?cè)缬诎邏K的發(fā)生，管腔狹窄則是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的晚期表現(xiàn)，故應(yīng)用藥物阻斷和延緩IMT發(fā)展，從而防治動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病。本研究結(jié)果顯示IMT的增加與血尿酸增加是同步的，血尿酸水平均隨動(dòng)脈粥樣硬化病變程度加重而呈趨勢(shì)性升高，這與國(guó)外研究結(jié)果一致〔3〕;且高尿酸者的hs-CRP較正常尿酸者有顯著性升高;HUA伴IR組血清脂聯(lián)素明顯降低，hs-CRP明顯升高，hs-CRP與血清脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)CRP增加提示其是一種慢性炎性疾病。人類動(dòng)脈硬化斑塊中存在較高的尿酸，說(shuō)明尿酸在動(dòng)脈硬化形成中有直接作用。血尿酸促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制是:尿酸沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，并激活血小板，使ADP、5-羥色胺等血管活性物質(zhì)釋放增多，從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞加速脂質(zhì)沉積，并促進(jìn)脂質(zhì)的過(guò)氧化和LDL的氧化，使氧自由基產(chǎn)生增加，從而在血栓形成早期就促使血小板血栓形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化形成。

本研究顯示，HUA伴IR組血清脂聯(lián)素水平低于HUA無(wú)IR組，更明顯低于對(duì)照組。脂聯(lián)素與動(dòng)脈粥樣硬化、脂代謝紊亂及肥胖癥等IR相關(guān)疾病有關(guān)〔4〕，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)代謝和抗炎2條途徑，從而改善 IR〔5～8〕。

研究發(fā)現(xiàn)IR可加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程〔9～11〕。IR狀態(tài)下由于糖酵解中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，促進(jìn)血尿酸生成;并可增加肝臟脂肪的合成，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，血尿酸升高〔9〕;高胰島素原及胰島素可通過(guò)增加近曲小管尿鈉排泄而競(jìng)爭(zhēng)性抑制血尿酸排泄，使血尿酸升高〔10〕。內(nèi)臟脂肪增加使肝臟脂肪酸合成亢進(jìn)，導(dǎo)致TG的合成與尿酸增加，而游離脂肪酸與尿酸的異位沉積將導(dǎo)致和加重IR〔11〕。本研究結(jié)果與上述觀點(diǎn)相一致。

綜上所述，HUA與IR起協(xié)同作用，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。在控制其他危險(xiǎn)因素的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)血糖、FINS、脂聯(lián)素、血尿酸水平的治療和監(jiān)測(cè)，對(duì)防止和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有重要意義。

1 Okura T，Higaki J，Kurata M，et al.Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis:subanalysis of the Japanese Coronary Artery Disease(JCAD)study〔J〕．Circ J，2009;73(5):885-91.

2 World Health Organization.World health statistics annual〔R〕．Geneva:World Health Organization，2006．

3 Goodarzynejad H，Sotoudeh-Anvari M，Boroumand MA．Hyperuricemia and the presence and severity of cornoary artery disease〔J〕．Lab Med，2010;41(1):40-5.

4 Shimano H．Obesity and atherosclerosis〔J〕．Nihon Rinsho，2009;67(2):333-7.

5 黃 珊，彭文芳，蔣 利，等.脂聯(lián)素在糖調(diào)節(jié)受損患者冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)中的意義〔J〕．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012;28(1):984-8．

6 王 彥，陳思思，廉 如，等.脂聯(lián)素球狀結(jié)構(gòu)域?qū)σ葝u素抵抗模型脂肪細(xì)胞及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響〔J〕．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012;28(12):1016-9.

7 陶 弢，劉 偉．脂聯(lián)素對(duì)女性生殖內(nèi)分泌影響的研究進(jìn)展〔J〕．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012;28(4);347-50.

8 鄧大同，王佑民，程 嬡，等.脂聯(lián)素通過(guò)LKBl途徑激活腺苷酸活化蛋白激酶〔J〕．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012;28:578-83.

9 Book G，Dalla C，Campioni M，et al.Pathogenesis of pre-Diabetes，mechanisms of fasting and postprandial hyperglycemia in people with impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolera nce〔J〕．Diabetes，2006;55(11):3536-8.

10 佘玲嶺，周乃珍，陳治卿，等.老年高尿酸血癥與胰島素抵抗的關(guān)系〔J〕．中國(guó)糖尿病雜志，2007;15(8):466-7.

11 陸宏虹，郭志榮，劉十俊，等.血尿酸與代謝綜合征及其各組分的相關(guān)性研究〔J〕．中國(guó)糖尿病雜志，2008;16(5):275-7.