氨氯地平與氯沙坦對高血壓合并急性中風(fēng)患者血壓晝夜變化的影響

陳 君，張郁青

心腦血管疾病是影響我國國民健康的首要原因，為人群死亡的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)中風(fēng)、急性心肌梗死和猝死的發(fā)生具有晝夜節(jié)律性［1－3］，表現(xiàn)為早晨發(fā)病率最高而晚上最低，正常情況下高血壓患者的血壓在晨起時高，到夜晚睡眠降低10%～20%。血壓的晝夜變化與發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險密切相關(guān)，因此降壓藥物藥效持續(xù)時間非常關(guān)鍵。氨氯地平與纈沙坦為不同種類的降壓藥物［4，5］，在臨床實踐中普遍用于高血壓合并中風(fēng)的治療，然而兩者對于血壓晝夜變化的影響并不清楚。本研究分析高血壓合并急性缺血性中風(fēng)患者的血壓晝夜變化，比較評估氨氯地平與氯沙坦的治療效果，為臨床醫(yī)生合理選擇藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年6月—2013年8月在我院心內(nèi)科治療的高血壓中風(fēng)患者。納入標準：年齡35歲～86歲；中風(fēng)癥狀出現(xiàn)在治療前的1 周內(nèi)；無嚴重的精神疾病與服藥、感染等可能影響患者血壓的外界因素。排除標準：出血性中風(fēng)；在中風(fēng)急性期的收縮壓大于220mmHg，舒張壓大于120mmHg；有嚴重的肝腎不全；已診斷為惡性腫瘤患者。共有162例患者參與試驗，7例因治療中失訪和統(tǒng)計資料不全排除。

1.2 服藥方法和血壓測量 患者隨機服用氨氯地平（苯磺酸氨氯地平片，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20040818）或氯沙坦（氯沙坦鉀片，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20120045）。每日晨起服用氨氯地平5mg或氯沙坦50mg。服藥前和服藥8周后通過24h自動血壓計檢測血壓變量值。

1.3 觀察指標 主要觀察指標為收縮壓（SBP），次要指標為舒張壓（DBP）、醒時、睡眠時和醒來前血壓讀數(shù)。兩組患者預(yù)后觀察采用電話隨訪，在入院后第6個月記錄患者是否死亡或發(fā)生嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨V呆等）。

1.4 統(tǒng) 計 學(xué) 處 理 采 用 意 向 性 分 析（intention－totreat，ITT）和符合方案集分析（Per－protocol，PP）觀察藥物的效果，兩組間血壓控制率比較通過χ2檢驗，次要變化比較通過組間配對t檢驗。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。使用SPSS10.0統(tǒng)計軟件分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料 兩組患者基線資料中血脂異常有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），年齡、性別構(gòu)成、身高、體重等基本因素和吸煙、飲酒、糖尿病等風(fēng)險因素、中風(fēng)類型、中風(fēng)級別無統(tǒng)計學(xué)意義，具備可比性（見表1）。ITT 分析中患者為至少使用一次藥物的所有患者，其中氨氯地平組有78例，而氯沙坦組有77例；PP 分析中為所有符合入選標準且最終完成研究的患者，其中氨氯地平組72例，氯沙坦組66例。

2.2 兩種藥物治療結(jié)果 治療8周后，兩組血壓均有一定程度的改變，ITT 顯示平均24h收縮壓與基線變化差值：氨氯地平組為（14.82±11.71）mmHg，氯沙坦組為（13.11±12.69）mmHg（95%CI為－3.826 1～－7.256 6），其中最低下限大于預(yù)定義非劣性界限值。在PP分析中氨氯地平組平均2 4h收縮壓變化為（16.06±11.33）mmHg，氯沙坦組為（17.17±11.85）mmHg（95%CI為－6.884 8～－4.6 5 1 1），下限低于－4，因而沒有證據(jù)表明兩藥物在降低收縮壓上具有明顯優(yōu)劣性。

進行次要研究終點分析時，平均24hDBP、睡醒時、睡眠時和睡醒前SBP平均值在ITT 和PP分析中沒有顯著差別，睡醒時和睡眠錢DBP 平均值在ITT和PP分析中無統(tǒng)計學(xué)意義，但睡眠時DBP平均值兩組之間有統(tǒng)計學(xué)意義。睡眠－谷晨比較顯示，兩組ITT和PP分析均無統(tǒng)計學(xué)意義。同時，ITT 和PP分析均顯示出相對傍晚夜間下降量兩組無統(tǒng)計學(xué)意義，但相對睡醒夜間下降量在ITT 和PP分析中兩組顯著不同（見表2）。

表2 兩組患者抗高血壓治療前后不同血壓變量的比較結(jié)果mmHg

注：相對睡醒夜間下降量＝1／4（1－夜間收縮壓／清醒收縮壓）；相對傍晚夜間下降量＝1／4（1－夜間收縮壓／夜間收縮壓）。

項目氨 氯 地 平 組 （ n＝ 7 8）ITT氯 分沙析坦組（n＝77）P 氨氯地平組（n＝72）PP氯分沙析坦組（n＝66）P平均24hDBP －0.31±3.03 －0.15±2.69 0.840 －0.34±3.160.02±3.09 0.855睡醒時SBP平均值 14.46±11.26 11.92±13.24 0.367 15.67±10.88 15.62±13.11 0.988睡醒時DBP平均值 6.95±7.38 6.32±7.86 0.722 7.35±7.39 8.36±8.04 0.670睡眠時SBP平均值 16.00±14.40 18.84±8.65 0.629 17.33±14.19 20.34±13.79 0.392睡眠時DBP平均值 7.82±9.78 11.33±8.10 0.021 8.47±9.91 11.59±8.12 0.028睡醒前SBP平均值 14.85±13.85 15.74±18.22 0.812 16.09±13.71 20.61±18.28 0.259睡醒前DBP平均值 7.07±9.00 8.08±10.58 0.653 7.66±9.13 10.59±10.97 0.247睡眠－谷晨峰 3.95±15.74 1.76±15.56 0.184 3.31±16.39 －2.31±17.84 0.194相對睡醒夜間下降量 －1.51±7.75 3.47±8.42 0.029 －1.64±8.06 －4.45±9.41 0.038相對傍晚夜間下降量 －0.25±10.65 －1.27±8.62 0.678 －0.27±11.10 －1.53±9.88 0.634

2.3 兩種藥物對急性中風(fēng)預(yù)后比較 6個月隨訪時發(fā)現(xiàn)，氨氯地平與氯沙坦組患者均出現(xiàn)死亡和致殘事件（見表3），ITT 和PP 分析發(fā)現(xiàn)，氯沙坦組死亡率和致殘率均高于氨氯地平組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組死亡率和致殘率比較 例（%）

3 討 論

相關(guān)研究表明，血壓晨峰現(xiàn)象與心血管疾病的發(fā)生有密切關(guān)系［3，6］。對于高血壓患者，降低血壓可減少中風(fēng)的發(fā)生，減少死亡率，因此在中風(fēng)的預(yù)防和治療中的一項重要措施是控制血壓。大量證據(jù)證明晨起血壓升高與夜間下降之間的差值過高會增加患者的中風(fēng)發(fā)病率［6－8］，其中清晨血壓升高是腦出血重要的危險因素，而夜間血壓下降是發(fā)生腦梗死的危險因素。

國內(nèi)相關(guān)資料報道了氨氯地平可以防止心血管疾病的發(fā)生，而氯沙坦亦可以有效降低發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險、改善預(yù)后，因此這兩種降壓藥物都是預(yù)防和治療高血壓患者發(fā)生中風(fēng)的常見藥物。在臨床藥物的選擇上，國內(nèi)外還存在著爭議［9，10］。本研究發(fā)現(xiàn)盡管兩種藥物在機制上存在差異，對于高血壓患者而言降壓效果是基本相同的。但氨氯地平組明顯降低了患者在相對睡醒夜間下降量指標，在ITT 和PP中差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，本研究顯示氨氯地平可以改變血壓的晝夜節(jié)律變化，相比氯沙坦對降低相對睡醒前晨起血壓上升更加有效。6個月隨訪，氨氯地平組患者的致殘率和致死率均較氯沙坦組顯著減少，初步顯示改變血壓波動可能具有減少臨床事件的作用。

治療前后收縮壓差值ITT 分析中，氨氯地平組血壓下降優(yōu)于氯沙坦組，然而在PP 分析中并未證明氨氯地平對氯沙坦的有效性。試驗中有少數(shù)患者退出，導(dǎo)致研究中患者的數(shù)量不足。本研究項目中沒有對患者的細胞色素CYP2C9的基因多態(tài)性進行考察。有研究報道顯示，亞裔患者帶有CYP2C9＊2或CYP2C9＊3等位基因可以降低代謝氯沙坦的藥效［11］，這也是本研究的不足。

氨氯地平可以降低高血壓急性中風(fēng)患者的血壓波動，減少中風(fēng)的發(fā)生，減少致殘率及致死率。為了更好地觀察抗高血壓藥物對于高血壓中風(fēng)患者的血壓及晝夜變化的影響，還需要進行更大規(guī)模的相關(guān)研究。

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