心脈隆注射液對(duì)急性左心衰患者血管外肺水和心功能的影響

黃莉姍，張敏州

急性心力衰竭在臨床上以急性左心衰常見，是一種高發(fā)病率的疾病，已成為我國(guó)年齡大于65歲住院患者的主要住院原因之一。急性心衰預(yù)后很差，入院期間病死率達(dá)3%，6個(gè)月的再住院率達(dá)到50%，5年病死率可高達(dá)60%。患者生存質(zhì)量低，住院費(fèi)用高，給患者家庭帶來沉重的心理和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。急性左心衰可歸于中醫(yī)“心衰”“水腫”等范疇。根據(jù)對(duì)心衰病臨床證型的統(tǒng)計(jì)，主要以氣虛、陽(yáng)虛、血瘀、水泛為主。為了改善患者心功能，提高患者生活質(zhì)量，本研究應(yīng)用益氣活血、溫陽(yáng)利水之功效的心脈隆注射液治療急性左心衰，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 在廣東省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科診斷為急性左心衰患者50例，分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組30例，治療組20例，兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照急性左心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照美國(guó)心臟學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)共同發(fā)布的《2013 ACCF／AHA 心力衰竭指南》。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》心力衰竭中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣虛血瘀或陽(yáng)虛水泛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合急性左心衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且NYHA 心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)；②中醫(yī)辨證為氣虛血瘀或陽(yáng)虛水泛證；③年齡18歲～80歲；④簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心脈隆注射液皮試陽(yáng)性，或已知對(duì)心脈隆注射液過敏和對(duì)蜚蠊過敏者；②起源于肝、腎等重要臟器功能衰竭而致心力衰竭者；③心源性休克、感染性休克；④重度主動(dòng)脈狹窄、重度瓣膜關(guān)閉不全、肥厚性心肌??；⑤嚴(yán)重出血傾向者；⑥嚴(yán)重血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；⑦孕婦或哺乳期婦女；⑧正在參加其他臨床藥品試驗(yàn)的患者。

1.5 方法 基礎(chǔ)治療包括利尿劑、血管擴(kuò)張藥物、正性肌力藥物、β受體阻滯劑等。對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療，治療組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，入組當(dāng)天開始給予心脈隆注射液（云南騰藥制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060443），每支2 mL 治療，劑量5 mg／kg，加生理鹽水200mL，靜脈滴注，滴速（20～40）gtt／min，一日2次，至少連續(xù)使用5d（一療程）。

1.6 觀察指標(biāo) 入組第1天、第5天分別使用床邊彩超機(jī)（型號(hào)：GE vivid i）觀察肺部超聲并予B線數(shù)目評(píng)分，測(cè)量指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）、心搏出量（CO）、左室短軸縮短率（FS），觀察B型尿鈉肽（BNP）、NYHA 心功能分級(jí)；入組第1天、第30天觀察明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分；入組后第30 天內(nèi)再住院率、病死率。

1.7 肺部超聲B線數(shù)目評(píng)分 左側(cè)胸骨旁線、鎖骨中線、腋前線、腋中線分別與第2、3、4、5 肋間交點(diǎn)共16點(diǎn)，為該側(cè)肺部超聲探查點(diǎn)；右側(cè)胸骨旁線、鎖骨中線、腋前線、腋中線分別與第2、3、4肋間交點(diǎn)共12點(diǎn)，為該側(cè)肺部超聲探查點(diǎn)。雙側(cè)共28個(gè)探查點(diǎn)，于各個(gè)探查點(diǎn)分別對(duì)B線進(jìn)行評(píng)分。單個(gè)探查點(diǎn)圖像中，相鄰兩肋聲像中B線的數(shù)目即為該探查點(diǎn)的B 線評(píng)分；若B線密集融合，則B 線融合區(qū)域所占兩肋聲像之間區(qū)域的百分比乘以10，即為該探查點(diǎn)的B線評(píng)分［1］。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 19.0軟件分析。描述性分析計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并對(duì)其進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。呈正態(tài)分布資料的兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若呈非正態(tài)分布或方差不齊，則采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料則采用構(gòu)成比及率表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05［2］。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療后兩組患者BNP水平與治療前比較均有所下降，而治療組BNP水平下降幅度明顯高于對(duì)照組。詳見表2。

表2 兩組BNP水平變化mg／L

表2 兩組BNP水平變化mg／L

組別 第1天 第5天 差值治療組1 554.42±1 017.80 804.12±513.50 758.05±862.11對(duì)照組1 144.50±1 094.63 890.00±882.34 343.74±941.82 P 0.072 0.902 0.044

2.2 兩組B線評(píng)分 心脈隆注射液對(duì)減少患者血管外肺水有明顯療效。兩組患者經(jīng)5d治療后，B 線評(píng)分均有所下降?；颊咧委熐昂蟮腂 線評(píng)分，兩組之間比較均無明顯差異，但治療組B 線評(píng)分下降幅度與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表3 兩組B線評(píng)分比較分

表3 兩組B線評(píng)分比較分

組別 n 第1天 第5天 差值治療組20 59.55±41.69 26.75±23.04 32.80±39.78對(duì)照組 30 43.97±31.04 37.63±36.55 6.33±19.31 P 0.181 0.440 0.032

2.3 心臟超聲指標(biāo) 心脈隆注射液對(duì)于提高患者LVEF有明顯療效。經(jīng)過5d的治療后，兩組患者的LVEF、CO、FS、SV 均有所改善?；颊咧委?d后的CO、FS、SV 上升幅度，兩組之間相比較，未見明顯差異，但LVEF第5天較第1天上升幅度，治療組明顯大于 對(duì)照組［（8.50±9.68）%vs（1.70±12.33）%；P＝0.043］。詳見表4。

表4 心臟超聲指標(biāo)

表4 心臟超聲指標(biāo)

指標(biāo) 治療組（n＝20） 對(duì)照組（n＝30）P LVEF（%） 第1天50.05±13.79 49.20±15.47 0.843第5天 58.55±12.74 50.90±15.14 0.069差值 8.50±9.68 1.70±12.33 0.043 CO（L／min） 第1天 5.13±2.37 5.31±1.60 0.747第5天 5.49±2.42 5.38±1.76 0.855差值 0.36±3.00 0.07±1.85 0.674 FS（%） 第1天 26.20±9.16 25.60±9.51 0.825第5天 30.70±8.16 26.77±9.50 0.136差值 4.50±5.52 1.17±7.75 0.103 SV（mL） 第1天 61.40±19.94 61.27±16.79 0.980第5天 65.95±15.40 65.93±14.73 0.997差值 4.55±24.154.67±21.02 0.986

2.4 心功能分級(jí)比較 心脈隆注射液對(duì)改善患者癥狀及心功能有效。兩組經(jīng)治療后，Ⅳ級(jí)患者比例明顯減少，Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)的比例明顯增多。治療組治療后心功能分級(jí)改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 心功能分級(jí)比較 例

2.5 明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分 心脈隆注射液對(duì)患者短期預(yù)后生活質(zhì)量有所改善。兩組隨訪30d明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分均比治療前有所下降。隨訪30d兩組評(píng)分差異顯著，治療組明顯低于治療組（35.8±16.2 vs 47.5±12.2；P＝0.012）。詳見表6。

表6 兩組明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分 分

表6 兩組明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分 分

組別 n 第1天 第30天治療組20 48.4±9.4 35.8±16.2對(duì)照組 30 52.7±10.0 47.5±12.2 P 0.106 0.012

2.6 再住院率、病死率比較 心脈隆注射液對(duì)改善患者短期內(nèi)再住院率和病死率無明顯效果。隨訪兩組30d，期間治療組有4例再住院，1例死亡，對(duì)照組有5例再住院，3例死亡，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.7 不良事件 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療組和對(duì)照組分別有4例和5例因心力衰竭加重而再次入院，分別有1例和3例因心衰而死亡。其余患者治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

急性左心衰竭是左心功能異常急性發(fā)作或加重，其導(dǎo)致心肌收縮力明顯下降、心臟負(fù)荷加劇，造成急性心排血量驟然下降、周圍循環(huán)阻力升高、肺循環(huán)壓力突然增大，引起肺循環(huán)充血而出現(xiàn)急性肺淤血、肺水腫，以及伴組織器官灌注不足的心源性休克的一種臨床綜合征。因此，減少心肌細(xì)胞損傷和凋亡，提高心肌血供，增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮等是治療急性左心衰的關(guān)鍵。

已有研究證實(shí)肺水腫程度可通過血管外肺水（extravascular lung water，EVLW）在一定程度上反映出來。AHF患者血管外肺水在超聲中特有的表現(xiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)肺水腫時(shí)，肺部小葉間隔內(nèi)的液體和周圍的肺泡內(nèi)氣體共同形成了氣液界面，聲波在穿過高聲阻抗的氣液界面時(shí)會(huì)不斷地反復(fù)進(jìn)行反射，從而產(chǎn)生特有的偽象。B 線的數(shù)目可以反映小葉間隔內(nèi)液體的量，即EVLW［3］。B線具備以下特征：直接從胸膜線發(fā)出；B 線出現(xiàn)的區(qū)域A 線消失；像激光束一般的線條形狀延伸至視野的邊緣；回聲明顯增高；移動(dòng)與肺滑動(dòng)同步。B線間距為（7±1）mm 時(shí)（B7線），提示小葉間隔增厚。胸膜下小葉間隔大約厚為（0.10～0.15）mm，小于超分辨率（1mm），肺泡內(nèi)氣體呈強(qiáng)回聲，因此在無明顯小葉間隔增厚的情況下被強(qiáng)回聲包繞，因此不能在視野內(nèi)顯示。而當(dāng)血管外肺水出現(xiàn)時(shí)，小葉間隔因增厚，導(dǎo)致周圍肺泡氣體與其之間的聲阻抗差，較無小葉間隔增厚時(shí)增大，形成B7線；B 線間距為（3±1）mm 時(shí)（B3線），提示肺毛玻璃樣變［4］。超聲在診斷肺部疾病方面具備高度的敏感性和特異性，因此其在診斷多種肺部疾病中得到越來越多的運(yùn)用，其具備可床邊操作、快速、無創(chuàng)、價(jià)格低廉、廣泛使用等優(yōu)點(diǎn)而常規(guī)用于急危重癥醫(yī)學(xué)中肺部疾病的診斷中，甚至替代了胸部CT 等檢查，并在國(guó)際達(dá)成共識(shí)［5］。因此，在臨床中可通過肺部超聲的半定量監(jiān)測(cè)了解急性左心衰患者血管外肺水量。

中醫(yī)心衰患者證型多見為氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛。以“益氣活血、溫陽(yáng)利水”為治法的心脈隆注射液組成成分主要為美洲大蠊（俗稱蟑螂）提取物。蟑螂是一種十分古老的中醫(yī)蟲類藥物，其最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為中品：“治血瘀、癥堅(jiān)、寒熱、破積聚，喉咽痹、內(nèi)寒無子”，《千金翼方》中認(rèn)為其有“通利血脈”之效，并于《新修本草》、《本草綱目》、《本草綱目拾遺》等多部古籍中均有記載。

心脈隆注射液主要成分為復(fù)合核苷堿基及結(jié)合氨基酸，對(duì)治療心力衰竭具有多靶點(diǎn)的功效。藥理基礎(chǔ)研究證實(shí)心脈隆注射液可促進(jìn)缺血缺氧心肌細(xì)胞熱休克蛋白（HSP 7 0）的表達(dá)，并抑制其轉(zhuǎn)錄蛋白因子NF－κB［6］、TNF－α［7］和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF－1α）的表達(dá)，降低血漿內(nèi)皮素－1（ET－1）的水平［8］，從而減少心肌細(xì)胞損傷和凋亡［9］；能顯著提高血清一氧化氮（NO）［10］和血漿前列環(huán)素（PGI2）［11］，有效地保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，提高心肌血供；并能促進(jìn)心肌細(xì)胞Ca2＋內(nèi)流，增高心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋含量，增強(qiáng)心肌細(xì)胞的收縮而達(dá)到強(qiáng)心的作用［12］；可降低肺循環(huán)高壓狀態(tài)，有利于防止肺水腫的發(fā)生［13］。臨床中也已證實(shí)心脈隆注射液對(duì)降低心衰相關(guān)指標(biāo)血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）和超敏C 反應(yīng)蛋白（hs－CRP）［14］，提高血清NO 水平，降低內(nèi)皮素（ET）濃度［15］，降低心衰患者心室舒張末容積（LVEDV）和心 室 收 縮 末 容 積（LVESV）［16］，改 善 心 衰 患 者 的LVEF、BNP［17］等具有明顯功效。

本研究顯示，心脈隆注射液在臨床中可提高患者的左室射血分?jǐn)?shù)，降低血漿BNP，明顯改善患者心功能，提高生存質(zhì)量，緩解癥狀，擴(kuò)大運(yùn)動(dòng)范圍。同時(shí)也首次運(yùn)用肺部超聲B線評(píng)分評(píng)估血管外肺水的觀察方法，并發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液可減少急性左心衰患者的血管外肺水。兩組患者在治療前后肝功能指標(biāo)均無明顯差異。

本研究是小樣本非隨機(jī)非雙盲對(duì)照試驗(yàn)，其過程中，小樣本量、病例觀察者及患者的心理影響等可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的誤差，有待進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，減少試驗(yàn)誤差對(duì)結(jié)果的影響，進(jìn)一步證實(shí)試驗(yàn)結(jié)果。

［1］ Volpicelli G，Elbarbary M，Blaivas M，et al.International evidence based recommendations for point of care lung ultrasound［J］.Intensive Care Med，2012，38（4）：577－591.

［2］ Li X，Zhang J，Huang J，et al.A multicenter，randomized，double blind，parallel group，placebo controlled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2013，62（12）：1065－1072.

［3］ Lichtenstein D，Meziere G，Biderman P，et al.The comet－tail artifact an ultrasound sign of alveolar－interstitial syndrome［J］.Am J Respir Crit Care，1997，156（5）：1640－1646.

［4］ Frassi F，Gargani L，Tesorio P，et al.Prognostic value of extravascular lung water assessed with ultrasound lung comets by chest sonography in patients with dyspnea and／or chest pain［J］.J Card Fail，2007，13（10）：830－835.

［5］ Lichtenstein DA，Meziere GA.Relevance of lung ultrasound in the diagnosis of acute respiratory failure：The BLUE protocol［J］.Chest，2008，134（1）：117－125.

［6］ 張麗娟.心脈隆對(duì)窒息新生鼠心肌HSP70和NF－κB的影響［D］.南昌：南昌大學(xué)，2011.

［7］ 張麗娟，鐘榮梅，吳星恒.心脈隆對(duì)窒息新生鼠心肌NF－κB 和TNF－α的影響［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011（3）：14－17；107.

［8］ 黃鋰新，吳星恒.心脈隆對(duì)窒息新生鼠心肌缺氧誘導(dǎo)因子－α的影響［J］.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2009，8：683－686.

［9］ 張麗娜，鐘榮梅，吳星恒.心脈隆對(duì)缺氧缺血性腦損傷模型新生大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010（4）：22－26.

［10］ 張文靜，王琳琳，宋樹英.心脈隆注射液對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用［J］.河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2012（2）：79－81.

［11］ 肖芬，吳建新，任?；?心脈隆膠囊對(duì)高脂血癥大鼠的調(diào)脂作用及對(duì)肝脂的影響［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012（12）：225－228.

［12］ 彭芳，方春生，劉曉波.心脈龍注射液對(duì)大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2＋的影響［J］.中藥新藥與臨床藥理，2002（4）：224－225－269.

［13］ 周云桂，吳建新，鈕榮祥，等.“心脈龍注射液”預(yù)防家兔腎上腺素性肺水腫的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)病理生理雜志，1995（3）：233－262.

［14］ Ma Q，Luo Y，Guo P，et al.Clinical effects of Xinmailong therapy in patients with chronic heart failure［J］.Int J Med Sci，2013，10（5）：624－633.

［15］ 姚恩輝，李世春，王華軍.心脈隆注射液對(duì)老年慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的影響［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，23：2037－2040.

［16］ Liu Y，Wang Z，Xiao W，et al.Use of gated myocardial perfusion imaging to assess clinical value of xinmailong injection in chronic congestive heart failure［J］.J Tradit Chin Med，2014，34（5）：555－559.

［17］ 左亞東，劉新燦，李明.心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的Meta分析［J］.中醫(yī)臨床研究，2015，2：11－14.