腦卒中后抑郁障礙的病因?qū)W進(jìn)展

曹金霞 姜建東 劉莉 孫運(yùn)濤

腦卒中后抑郁障礙的病因?qū)W進(jìn)展

曹金霞 姜建東 劉莉 孫運(yùn)濤

曹金霞 副主任醫(yī)師

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指腦卒中后出現(xiàn)的情感障礙,以持續(xù)情感低落、興趣減退、快感缺失等抑郁心境為主要臨床表現(xiàn),也是腦卒中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,其發(fā)生率約占腦卒中幸存患者的1/3。PSD顯著增加腦卒中患者的致殘率、復(fù)發(fā)率、病死率和認(rèn)知功能障礙,嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量,也給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的疾病負(fù)擔(dān)和精神壓力[1-2]。鑒于PSD的嚴(yán)重后果,深入研究PSD的病因機(jī)制,是減少腦卒中和PSD危害，制定早期預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷及針對(duì)性治療措施的基礎(chǔ),如果已發(fā)生腦卒中,怎樣避免PSD及減少其危害也是目前神經(jīng)科和精神科臨床和科研領(lǐng)域內(nèi)倍受關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[3]。有關(guān)PSD的病因?qū)W機(jī)制學(xué)說(shuō)眾多,多數(shù)認(rèn)為是在腦卒中基礎(chǔ)上的、多因素介導(dǎo)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制和社會(huì)心理機(jī)制共同參與的結(jié)果,目前更傾向在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制方面。本文就此作一綜述,以期加深對(duì)PSD的認(rèn)識(shí)和探索有效防治措施。

1 腦卒中病灶決定論

由于多數(shù)人優(yōu)勢(shì)大腦半球在左側(cè),左側(cè)半球尤其左側(cè)額葉在情緒控制、語(yǔ)言、邏輯思維、分析計(jì)算等方面起決定作用,該側(cè)大腦損傷易致抑郁障礙;腦卒中破壞了邊緣系統(tǒng)-前額葉皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦(LCSPT)情緒調(diào)節(jié)環(huán)路,導(dǎo)致了PSD的發(fā)生[4-5]。目前對(duì)腦卒中病灶與PSD發(fā)生之間關(guān)系研究較多,但結(jié)論不一致。部分學(xué)者認(rèn)同PSD與腦損傷部位相關(guān),Robinson等[6]和Singh等[7]發(fā)現(xiàn),發(fā)生在左半球的腦卒中比發(fā)生在右半球和腦干的腦卒中更易發(fā)生抑郁,且靠近額極的病變與PSD程度具有特異相關(guān)性。然而,也有一些研究在PSD與損傷定位之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[8]。Murakami等[9]發(fā)現(xiàn)以情緒失調(diào)為核心癥狀的PSD與左側(cè)額葉、基底節(jié)、腦干損傷等部位損傷,影響5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元通路有關(guān),而以淡漠、快感缺失、動(dòng)機(jī)缺乏為核心癥狀的PSD則與雙側(cè)紋狀體、腦干損傷,影響多巴胺能神經(jīng)元通路有關(guān)。Bhogal等[10]重新評(píng)估病變部位與PSD的關(guān)系,結(jié)果表明PSD與梗死部位的關(guān)系具有不確定性,住院患者和急性期的PSD患者病灶多位于左側(cè),社區(qū)患者和慢性期的PSD患者病灶多位于右側(cè);研究結(jié)果的差異可能由于對(duì)象的選取、評(píng)定時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)工具的不同而引起。神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展為腦卒中病灶與PSD的關(guān)系研究提供新的思路,最近一項(xiàng)前瞻性研究,應(yīng)用MRI研究結(jié)果顯示病灶部位影響前額葉皮質(zhì)下環(huán)路,尤其是內(nèi)囊膝部及后肢易產(chǎn)生PSD,且PSD與梗死灶數(shù)目及大小相關(guān)[11]。另一項(xiàng)研究則未發(fā)現(xiàn)與病灶相關(guān),而與腦部小血管病變累積有關(guān)[12]。因此,腦卒中病灶部位與PSD之間的關(guān)系不是單一的關(guān)系,而受多種因素的影響,如腦卒中病灶數(shù)目、體積、合并腔隙性腦梗死和(或)皮質(zhì)下白質(zhì)病變程度、腦卒中后繼發(fā)遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)元損傷、腦實(shí)質(zhì)微出血等均影響腦卒中病變部位與PSD的相關(guān)性[12-15]。PSD作為血管性抑郁的一個(gè)亞類,部分研究支持PSD與腦血管病變累積程度而不是單個(gè)腦卒中病灶的位置或嚴(yán)重程度相關(guān),涉及情感調(diào)節(jié)環(huán)路的血管性損害達(dá)到一定閾值,超過(guò)該環(huán)路的儲(chǔ)備與代償功能就可能導(dǎo)致PSD[12-15]?？傊?病灶部位與PSD的相關(guān)性仍有待更多的證據(jù)去證實(shí)或排除。

2 神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)

抑郁產(chǎn)生的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)5-HT、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)、多巴胺(dopamine,DA)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙。腦卒中病變損害5-HT、 NE、DA能神經(jīng)元及其傳導(dǎo)通路,使這些神經(jīng)遞質(zhì)含量下降而導(dǎo)致PSD的發(fā)生。5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、5-HT/NE再攝取抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素及特異性5-HT抗抑郁藥(NaSSA)等對(duì)PSD的良好療效,也從精神藥理層面支持了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常在PSD發(fā)病中的作用。研究顯示在急性腦卒中后5-HT的代謝異常,尤其在邊緣系統(tǒng)和中縫核5-HT代謝顯著下降[16-17]。DA的失活將導(dǎo)致快感缺失,這正是淡漠型PSD主要行為特征。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)DA參與了PSD的發(fā)病,而通過(guò)腦深部電刺激伏隔核,可以明顯緩解快感缺失等難治性抑郁癥狀。目前DA有關(guān)的代謝與PSD的關(guān)系研究較少,該通路的研究可為PSD治療開(kāi)辟新的作用靶點(diǎn)[18-19]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中還廣泛存在氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì),根據(jù)其對(duì)中樞神經(jīng)元作用的不同可分為興奮性氨基酸如谷氨酸(glutamate,Glu)和抑制性氨基酸如γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)。Glu是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最重要的興奮性遞質(zhì),是腦內(nèi)神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟、修復(fù)過(guò)程中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。同時(shí),Glu 也是一種潛在的神經(jīng)毒素,當(dāng)各種原因引起細(xì)胞外 Glu 大量積累,使神經(jīng)元過(guò)度興奮,可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。Glu在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的分布十分廣泛,但不均勻,以大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體含量最高, 而這些腦區(qū)與情感和精神活動(dòng)密切相關(guān),提示Glu 可能參與情感障礙及PSD發(fā)病。大量研究表明缺血性腦卒中后神經(jīng)元釋放 Glu 增加,或膠質(zhì)細(xì)胞重?cái)z取 Glu 減少,腦脊液及外周血漿Glu水平顯著升高。此外,精神藥理學(xué)的研究表明Glu的離子型受體N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑氯胺酮具有快速抗抑郁作用,也為Glu系統(tǒng)循環(huán)障礙介導(dǎo) PSD 的發(fā)生提供證據(jù)[20]。功能核磁1H-MRS研究結(jié)果也證實(shí) PSD 患者腦內(nèi)可能存在 Glu 代謝異常[21]。由此推測(cè)腦卒中導(dǎo)致體內(nèi) Glu系統(tǒng)循環(huán)障礙,影響情感調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元的生存及可塑性,介導(dǎo) PSD 的發(fā)生。但對(duì)Glu在 PSD發(fā)病中的具體病理生理學(xué)作用及與其他神經(jīng)遞質(zhì)之間相互作用目前仍不清楚。

3 細(xì)胞因子假說(shuō)

既往研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)異常參與抑郁癥發(fā)生,炎性細(xì)胞因子激活可通過(guò)影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝、激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸、影響海馬神經(jīng)元可塑性等途徑促發(fā)抑郁[22]。在腦卒中等應(yīng)激下,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活,產(chǎn)生各種細(xì)胞因子及其受體,包括白介素-1(IL-1)、 IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)與干擾素 (IFN)等,其增高的細(xì)胞因子濃度與PSD的癥狀關(guān)聯(lián)。以此為基礎(chǔ)，有學(xué)者提出了PSD的細(xì)胞因子假說(shuō),認(rèn)為卒中后致炎性細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等)增多導(dǎo)致了邊緣系統(tǒng)炎性反應(yīng)的增強(qiáng)和吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)的廣泛激活,繼發(fā)邊緣系統(tǒng)如額葉外側(cè)皮質(zhì)、顳側(cè)皮質(zhì)、基底節(jié)等部位的5-HT耗竭,從而引起PSD的發(fā)生[23]。5-HT的合成很大程度上依賴于其前體色胺酸(tryptophan,TRP)濃度,而細(xì)胞因子激活TRP代謝酶IDO,IDO過(guò)度激活可分解TRP,使合成5-HT的原料減少,導(dǎo)致腦內(nèi)5-HT合成明顯下降;IDO代謝TRP生成犬尿氨酸和喹啉酸,這些代謝產(chǎn)物具有神經(jīng)元毒性和促進(jìn)自由基產(chǎn)生,進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損害及PSD發(fā)生[24]。聯(lián)合應(yīng)用抗炎性因子及清除自由基藥物可能為PSD防治開(kāi)辟新的靶點(diǎn)。Craft等[25]在PSD大鼠模型中發(fā)現(xiàn),側(cè)腦室灌注 IL-1受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)大鼠的PSD樣行為,腦內(nèi)IL-1的改變可能涉及PSD發(fā)生;Su等[26]發(fā)現(xiàn)PSD患者血清致炎性因子 IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ明顯升高,進(jìn)一步驗(yàn)證了PSD炎性細(xì)胞因子假說(shuō)。PSD患者體內(nèi)可能存在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)失衡,抗抑郁治療后,炎性細(xì)胞因子水平降低而抗炎性細(xì)胞因子水平升高,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)重新達(dá)到穩(wěn)態(tài),抑郁緩解[22]。目前有關(guān)PSD的細(xì)胞因子假說(shuō)還需進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí),并探索PSD中炎癥因子的變化特點(diǎn)及其在PSD發(fā)病中的作用。

4 神經(jīng)細(xì)胞再生與可塑性假說(shuō)

海馬神經(jīng)再生障礙假說(shuō)是抑郁癥的病因假說(shuō)之一,海馬齒狀回原位增殖的神經(jīng)干細(xì)胞存活與分化成熟是神經(jīng)細(xì)胞再生與可塑性的基礎(chǔ),也與海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶、抑郁的發(fā)生及抑郁的緩解密切相關(guān)[27]。已有大量證據(jù)支持此觀點(diǎn),影像學(xué)研究提示重度抑郁患者海馬體積減少,動(dòng)物應(yīng)激模型中進(jìn)一步觀察到的海馬超微結(jié)構(gòu)改變,包括海馬神經(jīng)元增殖減少、樹(shù)突萎縮可能是重度抑郁患者海馬體積減少的病理生理基礎(chǔ),而且,上述海馬改變可被抗抑郁藥物所逆轉(zhuǎn)[28]。腦卒中后也同樣存在海馬神經(jīng)重塑的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)歸過(guò)程,動(dòng)物研究顯示PSD大鼠與腦卒中模型大鼠相比,其海馬齒狀回原位增殖的神經(jīng)干細(xì)胞存活降低,神經(jīng)元分化比例下降,而西酞普蘭可促進(jìn)海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá),重新上調(diào)PSD大鼠海馬齒狀回的神經(jīng)再生,緩解PSD癥狀[29]。因此,海馬神經(jīng)元可塑性在PSD的發(fā)病中可能既是靶點(diǎn)也是調(diào)節(jié)點(diǎn)[30]。另外,功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者腦內(nèi)神經(jīng)元可塑性紊亂,神經(jīng)元功能鏈接異常,靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)功能異常,即抑郁癥“DMN”假說(shuō):抑郁患者腦內(nèi)DMN內(nèi)功能連接(尤其扣帶回、腹內(nèi)側(cè)額葉、海馬、杏仁核等腦區(qū)之間聯(lián)系)顯著增高,與其消極悲觀情緒相關(guān);前額葉背外側(cè)皮質(zhì)腦區(qū)活動(dòng)降低,該腦區(qū)與快樂(lè)情緒及任務(wù)態(tài)活動(dòng)相關(guān)[31]。應(yīng)用氯胺酮快速抗抑郁治療后,能降低DMN內(nèi)功能連接,顯著增加前額葉背外側(cè)皮質(zhì)腦區(qū)活動(dòng),促進(jìn)患者從抑郁態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿蝿?wù)活動(dòng)狀態(tài),改變神經(jīng)元可塑性,并逆轉(zhuǎn)萎縮的海馬或皮層神經(jīng)元,緩解抑郁情緒。目前有關(guān)PSD與神經(jīng)細(xì)胞再生與可塑性、腦內(nèi)神經(jīng)元功能鏈接異常研究較少,有待進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)。

5 遺傳易感性假說(shuō)

大量研究一致顯示PSD與腦卒中后神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān),相關(guān)程度甚至超過(guò)病變部位與PSD關(guān)聯(lián),隨著時(shí)間延長(zhǎng),缺損程度對(duì)PSD的預(yù)測(cè)價(jià)值比病灶部位更大。另外,PSD也與既往重癥抑郁史、神經(jīng)質(zhì)性格、認(rèn)知損害、生活事件、社會(huì)支持不足等因素相關(guān),這些既是PSD社會(huì)心理學(xué)機(jī)制的支持證據(jù),同時(shí)也是抑郁癥與PSD共同的易感危險(xiǎn)因素,提示PSD也可能存在與抑郁癥相關(guān)的遺傳易感因素,PSD可被解釋為腦卒中事件觸發(fā)了易感個(gè)體發(fā)生了抑郁癥,功能殘疾、生活事件、社會(huì)支持不足等因素作為應(yīng)激因素促發(fā)PSD[32-33]。因此,PSD遺傳易感性研究圍繞抑郁癥遺傳相關(guān)基因開(kāi)展,有較多證據(jù)支持的是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝通路相關(guān)基因及海馬神經(jīng)元可塑性相關(guān)基因。部分研究提示5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性(5-HTTLPR)與PSD相關(guān),攜帶S等位基因及S/S基因型的人更容易患PSD,也有部分學(xué)者持相反意見(jiàn)[33-34]。BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族的重要成員,對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化、存活及損傷后修復(fù)有重要的作用, BDNF基因是抑郁障礙的易感基因,BDNF基因的 Val66Met變異導(dǎo)致含有MetBDNF的囊泡不能正確加工和到達(dá)神經(jīng)樹(shù)突細(xì)胞的突觸,從而引起中樞BDNF的低表達(dá),影響神經(jīng)元的功能和發(fā)生抑郁,Met基因是抑郁易感基因,但目前結(jié)論還不一致。有關(guān)BDNF基因Val66Met多態(tài)性與PSD研究較少,Kohen等[35]和Kim等[36]在韓國(guó)人群研究顯示BDNF基因Val66Met多態(tài)性與PSD相關(guān),且與5-HTR2A基因多態(tài)性存在相互作用。另外,圍繞細(xì)胞炎性因子、5-HT代謝有關(guān)基因與PSD的遺傳易感性也有報(bào)道,但研究極少,對(duì)PSD遺傳易感性的研究有助于早期預(yù)測(cè)、識(shí)別PSD高危人群并進(jìn)行預(yù)防。

PSD病因復(fù)雜,不是單純生物學(xué)或心理學(xué)因素的結(jié)果,PSD是上述多種因素共同作用的結(jié)果。對(duì)遺傳易感個(gè)體,腦卒中病灶破壞了神經(jīng)調(diào)節(jié)通路化學(xué)結(jié)構(gòu),導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)功能失常,也引起神經(jīng)重塑、炎癥反應(yīng)等變化;突如其來(lái)的腦卒中及神經(jīng)功能障礙作為嚴(yán)重的應(yīng)激因素,引發(fā)了相應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)功能紊亂,促發(fā)神經(jīng)重塑、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂等與PSD發(fā)病相關(guān)的病理生理改變,在整個(gè)PSD發(fā)病過(guò)程中這些因素相互作用。深入了解PSD發(fā)病中各種致病因素的相互作用和相對(duì)貢獻(xiàn),有助于更好地預(yù)防和治療PSD。

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222006江蘇省連云港市，連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)科

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.02.003

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