培美曲塞持續(xù)鞏固治療老年進展期非小細胞肺癌的生存期及安全性分析

潘士勇 楊民 樊衛(wèi)飛 王峻

培美曲塞持續(xù)鞏固治療老年進展期非小細胞肺癌的生存期及安全性分析

潘士勇 楊民 樊衛(wèi)飛 王峻

目的 評價培美曲塞持續(xù)鞏固治療在治療老年進展期非小細胞肺癌(NSCLC)中的臨床價值及安全性。 方法 82例老年進展期NSCLC患者接受4周期培美曲塞/卡鉑方案誘導(dǎo)化療,56例疾病控制者以2∶1隨機分為鞏固治療組和對照組。其中鞏固治療組繼續(xù)接受培美曲塞單藥鞏固治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng),比較2組無疾病進展生存期(PFS)、總生存期(OS)以及化療相關(guān)毒性反應(yīng)。 結(jié)果 鞏固治療組與對照組PFS分別為4.0月和 3.4月(P<0.05),中位OS分別為14.2月和 11.2月(P>0.05)。鞏固治療的不良反應(yīng)可耐受,其中1/2級乏力10例(27%),貧血7例(18.9%);3/4級貧血4例(10.8%)。 結(jié)論 培美曲塞持續(xù)鞏固治療是治療老年進展期NSCLC的一種安全、有效的措施,可以提高患者的PFS。

老年人; 進展期非小細胞肺癌; 培美曲塞; 鞏固治療

肺癌是世界范圍內(nèi)最主要的腫瘤致死原因。而肺癌中非小細胞肺癌(NSCLC)約占80%。目前對于中晚期NSCLC,化療為基礎(chǔ)的綜合治療仍是主要的治療手段[1]。近年來的研究表明,鞏固化療可有效地提高晚期NSCLC患者的無疾病進展生存期(PFS)和總生存期(OS)[2-3]。因此,我們以PFS為觀察終點,進行了老年NSCLC培美曲塞鞏固治療的隨機對照研究,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2010年7月至2012年5月在我科就診的Ⅲ～Ⅳ期老年NSCLC患者,且符合以下條件:年齡>65歲,體力狀況(PS)評分<2分;經(jīng)組織病理學(xué)確診為非鱗癌;根據(jù)UICC肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)為Ⅲ期或Ⅳ期;未接受過手術(shù)、放射治療、靶向治療或化學(xué)治療;具有可測量的病灶;肝腎功能正常,沒有化療禁忌,且預(yù)計生存期>3月;取得患者及家屬同意。排除標(biāo)準(zhǔn):不符合上述任何一條者,或肺上溝瘤、脊柱或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移需先行放射治療者。共82例入選,年齡65～77歲,平均(69.0±3.1)歲,其中男51例,女31例,ⅢB期27例,Ⅳ期55例,腺癌76例,支氣管肺泡癌6例。

1.2 方法

1.2.1 誘導(dǎo)化療:所有患者均接受4周期的培美曲塞+卡鉑方案治療,具體為:培美曲塞 500 mg/m2,靜脈滴注,第1天;卡鉑曲線下面積(AUC)=5,靜脈滴注,第1天,21 d為1周期。用培美曲塞24 h前口服地塞米松4 mg,2次/d,連服3 d;用培美曲塞前1周口服葉酸400 μg,1次/d,連服直到培美曲塞結(jié)束后21 d;用培美曲塞前1周予維生素B12 1000 μg肌注?；?周期后評價療效,如疾病控制則繼續(xù)原方案治療,如出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的不良反應(yīng)則化療中止。

1.2.2 鞏固化療:誘導(dǎo)化療4周期后病情穩(wěn)定的患者,且PS評分<2分,則以2∶1比例隨機分為鞏固治療組和對照組。其中鞏固治療組接受培美曲塞單藥化療+最佳支持治療,具體為:培美曲塞 500 mg/m2,靜脈滴注,第1天,21 d為1周期。鞏固化療從誘導(dǎo)化療第4周期第1天算起,21～42 d內(nèi)施行,直至疾病進展,出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng),或患者要求停止時結(jié)束。對照組則予以最佳支持治療。

1.2.3 療效評判和隨訪:按RECIST 1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。毒性評價根據(jù)WHO化療藥物毒性評價標(biāo)準(zhǔn)進行。所有患者隨訪至2014年5月31日,PFS定義為第1次接受本方案治療至疾病進展的時間, OS定義為第1次接受本方案治療至死亡或隨訪結(jié)束的時間。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計分析 以SPSS 11.0軟件包分析,組間計量資料比較采用t檢驗,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法,生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率的比較采用Log-rank法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 誘導(dǎo)化療82例患者中,75例完成全部4周期誘導(dǎo)化療,CR 0例,PR 27例,SD 29例,PD 26例,疾病控制率為68.3% (56/82)。56例疾病控制患者以2∶1比例隨機分為鞏固治療組和對照組,其中鞏固治療組37例,對照組19例。2組間一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

表1 2組間一般資料的比較

2.2 鞏固化療及生存期分析 至隨訪結(jié)束時,平均隨訪時間為(16.7±5.54)月。鞏固治療組92% (34/37)的患者結(jié)束了鞏固化療,其中2例因不能耐受不良反應(yīng)停用,5例因患者拒絕繼續(xù)治療停用。所有患者均接受了≥2周期的鞏固化療,中位鞏固化療周期數(shù)為6周期(2 ～23周期),平均為(7.90±4.96)周期。鞏固治療組和對照組中位PFS分別為4.0月和3.4月,2組間有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),中位OS分別為14.2月和 11.2月,2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 2組PFS和OS的比較

2.3 化療相關(guān)不良反應(yīng) 鞏固治療組的不良反應(yīng)中,血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為1/2級貧血和中性粒細胞減少,分別為18.9%(7/37)和10.8%(4/37);非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為1/2級乏力和惡心/嘔吐,分別為27.0%(10/37)和18.9%(7/37)。但與對照組比較,無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

鞏固治療是指進展期NSCLC患者在一線治療(誘導(dǎo)治療)完成后,疾病控制(包括CR、PR和SD)的患者繼續(xù)接受單藥化療或分子靶向治療,以提高其PFS和OS。而持續(xù)鞏固治療是指鞏固治療時繼續(xù)采用原誘導(dǎo)治療方案中的非鉑類藥物的方法。鞏固治療的停止標(biāo)準(zhǔn)目前主要包括:疾病進展或復(fù)發(fā);出現(xiàn)不可耐受的化療相關(guān)不良反應(yīng);患者要求停止治療[4]。

培美曲塞是新一代多靶點抗腫瘤治療藥物,其在鞏固治療中的作用已被證實[5]。在PARAMOUNT[6-7]Ⅲ期臨床試驗中,培美曲塞被用于持續(xù)鞏固治療。而在與安慰劑組的比較中發(fā)現(xiàn),鞏固治療組的PD風(fēng)險明顯降低(HR=0.62; 95%CI: 0.49～0.79;P<0.01),OS顯著延長(13.9月比11.0月,P=0.0195)。但該項研究主要是基于歐美人群,且在患者年齡方面并未嚴(yán)格限制。而我們的研究則主要是基于中國老年肺癌患者。在研究中,我們發(fā)現(xiàn)培美曲塞持續(xù)鞏固治療患者的PFS較對照組延長(P<0.05);而OS方面,2組間未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。分析其原因,一方面可能與本次研究的樣本量有關(guān),另一方面則可能與研究人群的不同有關(guān)。但就本研究而言,對于老年NSCLC患者來說,培美曲塞的持續(xù)鞏固治療可有效提高其PFS。

在不良反應(yīng)觀察中,培美曲塞鞏固治療的不良反應(yīng)主要為乏力,而血液學(xué)不良反應(yīng)方面,則以貧血和中性粒細胞減少為主。但所有的毒性反應(yīng)均以1/2級為主,且在治療停止后均可逐漸恢復(fù)。本研究中,貧血和中性粒細胞減少的發(fā)生率較PARAMOUNT研究高,一方面可能與我們在誘導(dǎo)治療中選擇卡鉑替代順鉑有關(guān),因為卡鉑雖然血液學(xué)毒性較順鉑明顯,但腎毒性明顯降低,對于老年人來說,可能更適合,因此本研究中腎毒性的發(fā)生明顯減少;另一方面,由于老年人骨髓造血功能和儲備功能的下降,導(dǎo)致血液學(xué)毒性發(fā)生率升高。本研究樣本量小,因此對于不良反應(yīng)的評判,仍需進一步的深入研究。

綜上所述,對于老年進展期非鱗NSCLC患者,培美曲塞持續(xù)鞏固治療是一種有效的、可耐受的治療方法。

[1] 余敏, 姜宏寧. 小劑量多西他賽單藥維持治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 實用老年醫(yī)學(xué), 2013, 27(1): 66-69.

[2] Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al.Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: A multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study [J]. Lancet Oncol, 2010, 11(6):521-529.

[3] Perol M, Chouaid C, Perol D, et al. Randomized, phase Ⅲ study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol,2012, 30(28):3516-3524.

[4] Blais N, Kassouf E. Maintenance therapies for non-small cell lung cancer [J].Front Oncol, 2014, 19(4):213-218.

[5] Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al.Maintenance pemetrexed plus best supportive careversus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: A randomised, double-blind,phase 3 study [J]. Lancet,2009, 374(9699):1432-1440.

[6] Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase Ⅲ, randomised controlled trial [J].Lancet Oncol, 2012, 13(3):247-255.

[7] Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, et al. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase Ⅲ study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer [J].J Clin Oncol, 2013, 31(23):2895-2902.

[8] Pujol JL, Paz-Ares L, de Marinis F, et al. Long-term and low-grade safety results of a phase Ⅲ study (paramount): maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer [J].Clin Lung Cancer, 2014, 15(6):418-425.

Survival and safety analysis of continuation maintenance therapy with pemetrexed in the elderly patients with progressive non-small cell lung cancer

PANShi-yong.

DepartmentofHealthCare,NanjingGeneralHospitalofNanjingMi-litaryCommand,PLA,Nanjing210002,China;YANGMin.DepartmentofCardreHealthCare;FANWei-fei,WANGJun.DepartmentofOncology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China

Objective To evaluate the clinical value and safety of continuation maintenance therapy with pemetrexed in the elderly patients with progressive non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Eighty-two elderly patients with progressive NSCLC were treated with pemetrexed plus carboplatin for 4 cycles. Those who presented with effective outcome after induction therapy were randomly assigned (2∶1) to maintenance group or control group.Patients in maintenance group

maintenance therapy with pemetrexed until disease progression or unacceptable toxicity appeared. The progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and toxicity were compared between two groups. Results Thirty-seven patients showed effective outcome after induction therapy. The median PFS of maintenance group and control group were 4.0 months and 3.4 months (P<0.05), while OS of the two groups were 14.2 months and 11.2 months (P>0.05). In maintenance group, the toxicity was tolerable with 10 cases of grade 1/2 fatigue (27%), 7 cases of anemia (18.9%), and 4 cases of grade 3/4 anemia (10.8%). Conclusions Continution maintenance therapy with pemetrexed is effective and safe for the elderly patients with progressive NSCLC.

aged; progressive non-small-cell lung cancer; pemetrexed; maintenance therapy

210002江蘇省南京市，中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部保健科(潘士勇)； 210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院干部保健科(楊民)；血液腫瘤科(樊衛(wèi)飛，王峻)

王峻，Email: jackey_yangcn@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.02.009

2014-10-20)