醛固酮合成酶基因多態(tài)性與慢性心力衰竭患者血清醛固酮水平的關(guān)系研究

季乃軍 藍(lán)翔 陳東海 童麗軍 羅偉俊 李付遠(yuǎn) 胡昌盛

醛固酮合成酶基因多態(tài)性與慢性心力衰竭患者血清醛固酮水平的關(guān)系研究

季乃軍 藍(lán)翔 陳東海 童麗軍 羅偉俊 李付遠(yuǎn) 胡昌盛

目的探討醛固酮合成酶（CYP11B2）基因多態(tài)性與慢性心力衰竭(CHF)患者血清醛固酮水平的關(guān)系。方法選擇62例慢性心力衰竭(CHF)患者和30例非心血管疾病患者，采用聚合酶鏈反應(yīng)和限制性酶切方法檢測(cè)CYP11B2基因-344C/T多態(tài)性，放射免疫法測(cè)定血清醛固酮水平。結(jié)果62例CHF患者中，CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性分型為：TT型42例（67.7%），CT型17例（27.4%），CC型3例（4.8%），CHF組與對(duì)照組CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性分型構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)NYHA心功能分級(jí)，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)間的CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性分型構(gòu)成比差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。TT型患者血清醛固酮水平顯著高于CT/CC型患者[(168.3±54.4)ng/L、（119.9±38.1）ng/L，t=3.575，P＜0.01]。結(jié)論CHF患者中，CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性TT型血清醛固酮水平顯著增高。

慢性心力衰竭；醛固酮合成酶（CYP11B2）基因；醛固酮

醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344C/T多態(tài)性研究關(guān)注的熱點(diǎn)在高血壓病，也涉及動(dòng)脈硬化和冠心病等，但較少有慢性心力衰竭（CHF）相關(guān)內(nèi)容。本研究對(duì)CHF患者進(jìn)行了CYP11B2基因-344C/T多態(tài)性檢測(cè)，并測(cè)定了血清醛固酮水平，以探討CHF患者CYP11B2基因多態(tài)性與血清醛固酮水平變化相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選擇2008年1月至2010年12月入住我院心臟中心的CHF患者62例（CHF組），其中男性35例，女性27例，年齡36～86（63.22± 17.66）歲。臨床診斷：冠心病26例，擴(kuò)張型心肌病16例，高血壓心臟病12例，風(fēng)濕性心臟病8例。NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)24例，Ⅳ級(jí)22例。選擇同期在本院健康體檢中確認(rèn)為基本健康者30例為對(duì)照組，其中男性18例，女性12例，年齡33～85（62.91±16.20）歲。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：已知對(duì)血清醛固酮有明確影響的其它疾病，合并嚴(yán)重肝、腎功能損害者，在入選2周內(nèi)使用或可疑使用過(guò)對(duì)血清醛固酮有影響的藥物或制劑者。兩組性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 CYP11B2基因-344C/T多態(tài)性測(cè)定采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和限制性酶切方法檢測(cè)所有患者的CYP11B2基因-344C/T多態(tài)性,按CC、CT和TT 3種基因型分類。

1.2.2 醛固酮水平測(cè)定采用放射免疫法測(cè)定血清醛固酮水平（放射免疫藥盒由上海生物制品所提供），以GC-1200型γ放射免疫計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)，醛固酮的批內(nèi)變異系數(shù)為＜8%，批間變異系數(shù)為＜10%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組CYP11B2基因-344C/T多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組CYP11B2基因-344C/T多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果[例（%）]

由表1可見(jiàn)，CHF組與對(duì)照組CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性分型構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 3.966，P＞0.05）。不同NYHA心功能分級(jí)的CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性分型構(gòu)成比差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.482，P＞0.05）。

2.2 TT、CT和CC 3種基因型患者血清醛固酮水平比較由于CC型患者例數(shù)過(guò)少，按統(tǒng)計(jì)學(xué)常規(guī)處理方式，合并在TC型患者中。TT型（42例）患者血清醛固酮水平（168.3±54.4）ng/L，顯著高于TC/CC型（20例）患者（119.9±38.1）ng/L（t=3.575，P＜0.01）。

3 討論

醛固酮是體內(nèi)最重要的鹽皮質(zhì)激素，主要調(diào)節(jié)水鹽平衡，在高血壓病發(fā)生發(fā)展中起著極其重要的作用，也直接影響心血管系統(tǒng)[1-2]。醛固酮拮抗劑在CHF患者中的應(yīng)用得到了充分的關(guān)注，“金三角”治療的理念被寫入了指南[3-5]。CYP11B2是醛固酮合成的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性可能影響醛固酮的合成，醛固酮可刺激成纖維細(xì)胞增生促進(jìn)心臟的膠原組織合成，影響左心室結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生病理生理作用。CYP11B2的表達(dá)主要受血管緊張素Ⅱ和血清鉀調(diào)節(jié)，CYP11B2-344C/T基因被認(rèn)為是高血壓病的候選基因，其與高血壓病的相關(guān)性研究較多，特別是TT基因型患者，可能與血壓水平、心室重構(gòu)-心室肥厚等直接相關(guān)[6-7]。醛固酮能直接作用于心臟的鹽皮質(zhì)激素受體，促進(jìn)心室纖維化和心室重構(gòu)，醛固酮也參與了動(dòng)脈粥樣硬化，影響心血管疾病的病理生理過(guò)程，因而從理論上推斷CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性也與此相關(guān)[8-9]。目前的研究結(jié)果并不一致，劉冬等[10]Meta分析認(rèn)為無(wú)論是高血壓人群或是不同種族人群，CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性與左心室肥厚無(wú)關(guān)。馬寶新等[11]Meta分析認(rèn)為中國(guó)人的CYP11B2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓左心室肥厚無(wú)關(guān)，但還需要更多的研究進(jìn)一步來(lái)驗(yàn)證。Amir等[12]研究認(rèn)為CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性是心力衰竭患者發(fā)生心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CC基因型發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。

范煜東等[13]從心外科手術(shù)中收取心功能不全患者得心肌標(biāo)本，以健康心肌作為對(duì)照，用RT-PCR的方法測(cè)定心肌組織中CYP11B2基因和鹽皮質(zhì)激素受體基因的表達(dá)，結(jié)論認(rèn)為在重度心力衰竭時(shí)，心肌組織CYP11B2基因被激活表達(dá)增高，CYP11B2基因的表達(dá)與心功能不全的程度相關(guān)，CHF時(shí)，心肌組織鹽皮質(zhì)激素受體基因表達(dá)下調(diào)。A-HeFT研究354例非裔美國(guó)人的心力衰竭患者，TT型218例（61.6%），TC型114例（32.2%），CC型22例（6.2%）[14]。本組62例CHF患者中，CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性分型為：TT型42例（67.7%），TC型17例（27.4%），CC型3例（4.8%），與對(duì)照組比較，分型構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)不同NYHA心功能分級(jí)的患者進(jìn)行分析，CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性分型構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TT型與TC/CC聯(lián)合者血清醛固酮水平比較，前者顯著高于后者（P＜0.01）。筆者認(rèn)為人類基因分型，主要取決于人種人群，但也存在著個(gè)體及地域分布的差異，不同疾患存在著不同基因組及變異，本文觀察的CHF組與對(duì)照組均屬于同一地域人群，CYP11B2-344C/T基因分型構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合上述情況。本組CHF患者中，TT型多于TC型，TC型多于CC型，構(gòu)成例數(shù)情況與AHeFT研究[15]中非裔美國(guó)人相似，似乎提示TT型與CHF有較大關(guān)聯(lián)，但本組仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同樣其基因分型構(gòu)成在不同NYHA心功能分級(jí)患者也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其結(jié)果可能反映了CHF患者CYP11B2-344C/T基因基本變化，但也可能受限于樣本數(shù)及抽樣人群等因素。CHF患者中，TT型醛固酮水平顯著高于TC/CC型聯(lián)合者，符合其基本病理生理改變，可能是CYP11B2過(guò)度表達(dá)的一個(gè)佐證。

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The association between aldosterone synthase gene polymorphism and serum aldosterone level in patients with chronic heart failure

JI Naijun,LAN Xiang,CHEN Donghai,et al.
The Heart Center of Lishui City Hospital,The Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Lishui 323000，悅hina

LAN Xiang,E-mail address:cash259@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the association between aldosterone synthase（CYP11B2）gene polymorphism and serum aldosterone（ALD）level in patients with chronic heart failure(CHF).MethodsThe-344C/T polymorphism of CYP11B2 was analyzed by polymerase chain reaction and restriction enzyme digestion and serum ALD level was measured by radioimmunoassay in 62 CHF patients and 30 patients without cardiovascular disease.ResultsAmong 62 CHF patients,42 cases had the TT genotype(67.7%),17 cases had the CT genotype(27.4%)and 3 cases had the CC genotype(4.8%).There was no significant difference of-344C/T polymorphism of CYP11B2 between CHF and control group and among NYHA class II,III and IV.The serum ALD level was significantly higher in the TT genotype group than in CT/CC genotype combination group（168.3±54.4 ng/L vs 119.9±38.1 ng/L,t=3.575，P＜0.01）.ConclusionSerum ALD level increases significantly in CHF patients with the TT genotype.

Chronic heart failure;Aldosterone synthase（CYP11B2）gene;Aldosterone

2014-10-09）

（本文編輯：馬雯娜）

323000溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院、麗水市人民醫(yī)院心臟中心

藍(lán)翔，E-mail：cash259@hotmail.com