芐基芳基醚重排催化反應(yīng)的研究進展

王重慶，馬寧寧，楊 超，劉世豪，朱 駒，鄭燦輝（.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，上海 00433；.總后直屬供應(yīng)保障局門診部，北京 0007）

·綜述·

芐基芳基醚重排催化反應(yīng)的研究進展

王重慶1，馬寧寧2，楊 超1，劉世豪1，朱 駒1，鄭燦輝1（1.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，上海 200433；2.總后直屬供應(yīng)保障局門診部，北京 100071）

芐基芳基醚（B PE）的重排反應(yīng)在有機化學(xué)和藥物合成中具有重要作用。綜述BPE在三氟乙酸、磷鎢酸、環(huán)糊精、熔融錫和三溴化鋁等不同催化體系中的重排反應(yīng)，并探討其可能的反應(yīng)機制。

芐基芳基醚；重排；磷鎢酸；環(huán)糊精；熔融錫；芐基碳正離子

芐基芳基醚（benzyl phenyl ethers，BPE）的重排反應(yīng)在有機化學(xué)和藥物合成中具有重要作用。但該類重排反應(yīng)普遍存在反應(yīng)產(chǎn)率低、副產(chǎn)物多、反應(yīng)對無水無氧的要求高、反應(yīng)時間過長等缺點［1］。為了解決上述問題，近些年國內(nèi)外學(xué)者對BPE重排催化反應(yīng)做了一系列研究。筆者針對該反應(yīng)類型的不同催化體系及其可能的反應(yīng)機制做了綜述分析。

1 三氟乙酸催化下的重排

Sagrera等［2］研究了在三氟乙酸的作用下BPE類化合物的重排反應(yīng)（圖1）。芐氧基苯（1-1）在三氟乙酸和氯仿條件下回流，三氟乙酸與氯仿的比例為1∶4，得到了2-芐基苯酚（1-2）、苯酚（1-3）和4-芐基苯酚（1-4）。每24h對樣品進行一次核磁氫譜檢測，發(fā)現(xiàn)開始時主要產(chǎn)物是脫芐基化合物1-3（24h時占70%），但隨著時間的延長，重排產(chǎn)物1-2和1-4所占比例不斷增加，96h后產(chǎn)物1-2和1-4分別占90%和10%。類似條件下，產(chǎn)物1-5也發(fā)生了相似的反應(yīng)過程。

圖1 BPE化合物1-1和1-5在三氟乙酸催化下的重排反應(yīng)［2］

研究者推測該重排反應(yīng)機制可能如下：芐氧基苯首先在三氟乙酸條件下質(zhì)子化，形成自由的苯酚和芐基正離子。接著芐基正離子與三氟乙酸鹽反應(yīng)成酯，也可與苯酚反應(yīng)形成2-和4-芐基苯酚。而三氟乙酸起到了溶解和穩(wěn)定芐基正離子的作用［3］（圖2）。

圖2 BPE在三氟乙酸催化下的重排反應(yīng)機制［2］

2 磷鎢酸催化下的重排

磷鎢酸（PTA）是一種非常有前景的固體酸催化劑，可以作為傳統(tǒng)催化劑的替代物。磷鎢酸催化BPE的重排得到主產(chǎn)物2-芐基苯酚，4-芐基苯酚和雙取代苯酚是其副產(chǎn)物（圖3）［4］。催化劑可以從反應(yīng)產(chǎn)物中還原得到并重新利用。

圖3 BPE化合物在磷鎢酸水合物（a）催化下的重排反應(yīng)［4］

根據(jù)反應(yīng)得到的各種不同的重排產(chǎn)物，Bhure等［5］提出了一個可能的催化反應(yīng)機制（圖4）。磷鎢酸的鎢中心具有高氧化態(tài)和強親電子性，該路易斯酸會激發(fā)BPE的催化重排。醚氧原子上的孤對電子親核進攻鎢原子，所以芐基基團會選擇性地遷移到更加易于結(jié)合的2位的親電中心，得到2-芐基苯酚（2-BP）。另外，反應(yīng)會經(jīng)歷一個過渡態(tài)，過渡態(tài)的分裂會得到苯酚和芐基正離子，它們與2-BP、苯酚和溶劑，在原來的位置發(fā)生傅-克反應(yīng)，生成一些副產(chǎn)物（4-BP、2，6-DBP和2，4-DBP）。早期的機制研究表明，在三溴化鋁（A lBr3）條件下，起始構(gòu)型2-BP是BPE分子內(nèi)重排的結(jié)果，然后轉(zhuǎn)化成苯酚［6］，由于芐基基團向溶劑的擴散，導(dǎo)致2-BP向苯酚的轉(zhuǎn)化變慢。對這個反應(yīng)的溶劑進行研究，結(jié)果同樣表明，非極性溶劑具有較高的介電常數(shù)，使得2-BP向苯酚的轉(zhuǎn)化速率相對較快，極性溶劑則不能促進2-BP的轉(zhuǎn)化和苯酚的生成，而是促進反應(yīng)通過分子內(nèi)重排進行，從而生成雙芐基化或多芐基化產(chǎn)物［6］。

3 環(huán)糊精作為載體的光催化重排

Pitchumani等［7］將BPE 的光重排反應(yīng)分別在甲醇和環(huán)糊精復(fù)合物中進行了研究。對環(huán)糊精載體進行光照射，重排產(chǎn)物具有很明顯的鄰位選擇性，而甲醇作為溶劑時該重排反應(yīng)是沒有選擇性的。間位取代醚在2個鄰位重排的同分異構(gòu)體中均具有非常明顯的立體選擇性，這種效應(yīng)會隨著間位取代基鏈長度的增加而顯著增強。

圖4 BPE化合物在磷鎢酸催化下的重排反應(yīng)機制［4］

BPE經(jīng)過光重排［8］得到鄰位和對位的芐基苯酚和苯酚（圖5）。反應(yīng)屬于自由基機制，類似于Fries或者Claisen重排，由芐基和苯氧基自由基組成自由基對，芐基自由基對苯氧基鄰位和對位進攻，產(chǎn)生了鄰位和對位芐基苯酚。通過類似的重排，可以得到鄰位和對位鄰羥基苯乙酸和苯酚［9］。

圖5 BPE以環(huán)糊精作為載體的光催化重排反應(yīng)［8］

通過上述過程，環(huán)糊精-BPE復(fù)合物的結(jié)合可以看作是從芳香仲醇的羥基側(cè)面插入空腔中（6-1，圖6）。另外一種定向的模式是芐基基團插入空腔中（6-2，圖6）。如果存在一個更長的間位烷氧基鏈，由于其較大的疏水特性，會傾向于留在空腔里，芐氧基部分定向于靠近仲醇的羥基的末端。增加的鏈的長度可起到類似于墊片的作用，使得載體與分子之間更加緊密結(jié)合。對于長鏈的化合物，主要的復(fù)合體是6-3。

圖6 BPE以環(huán)糊精作為載體的光催化重排反應(yīng)機制［8］

4 熔融錫條件下的重排

Ozawa等［10］的研究表明，熔融狀態(tài)的錫在430～500℃條件下可以選擇性地增加BPE異構(gòu)化到鄰位芐基苯酚的程度。這表明催化劑的表面提供了雙重自由基的結(jié)合位點，從而促進兩者之間的反應(yīng)（圖7）。

圖7 BPE在熔融錫條件下的重排反應(yīng)［10］

BPE轉(zhuǎn)化成鄰位芐基苯酚是重排反應(yīng)，在輕微的光照條件下，與烯丙基芳基醚的克萊森重排非常類似［11］。鄰位的芐基苯酚是通過路徑3和4形成的，化合物7-4（2-芐基-3，5-環(huán)己二烯-1-酮）是個過渡態(tài)。通過考察BPE總體轉(zhuǎn)化率和鄰位芐基苯酚的產(chǎn)率在有無熔融錫條件下隨溫度升高的變化，發(fā)現(xiàn)熔融錫對于反應(yīng)通路1的催化效應(yīng)表現(xiàn)得并不明顯，但對于提高異構(gòu)化產(chǎn)物鄰位芐基苯酚的產(chǎn)率催化效果明顯，溫度高于450℃時更加明顯。重排過程中，溶劑參與了初級離子對（由苯氧基自由基和芐基自由基組成）的形成，并提供了一個有利于重排的籠［12］。與之前的結(jié)果比較表明，熔融錫的表面起到了類似于上文提到的溶劑籠的作用。錫的表面為苯氧基自由基和芐基自由基提供了一個雙重的結(jié)合位點，使得這2個自由基都能夠定位，使初級離子對穩(wěn)定，同時也使得化學(xué)反應(yīng)順利發(fā)生。

5 三溴化鋁催化下的重排

Tarbell和Petropoulos［13］報道了一個由無水三溴化鋁催化、氯苯作為溶劑的BPE的重排反應(yīng)。該重排反應(yīng)的主產(chǎn)物是2-芐基苯酚，也有苯酚生成，2-芐基苯酚也會降解成苯酚［14］。

Hart等［15］將Ph13CH2OPh和PhCH182OPh的混合物在催化劑三溴化鋁作用下，在均一溶劑1，2，4-三氯苯和硝基苯溶液中進行重排反應(yīng)。經(jīng)檢測，該反應(yīng)非常迅速，鄰位遷移的芐基基團占主導(dǎo)優(yōu)勢，重排產(chǎn)物的鄰對位的比例在1，2，4-三氯苯中為11，在硝基苯中為4.7。且在三氯苯中，反應(yīng)基本上在分子內(nèi)完成，包括鄰位和對位重排。在硝基苯中，鄰位重排和25%的對位重排也在分子內(nèi)完成。

重排的可能機制見圖8。首先，形成催化劑——醚的混合物，得到離子對（8-1）。在三氯苯溶劑中，8-1通過分子內(nèi)反應(yīng)生成了2位和4位的苯甲基苯酚。在更為游離的硝基苯溶劑中，可以形成被溶劑隔離的離子對（8-2），促使一個醚分子的分子片段與另外一個分子結(jié)合，使分子間的重排比例升高。但是從產(chǎn)物的總體收率來看，即使在硝基苯中，也主要是分子內(nèi)重排反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物。因為溶劑化的芐基碳正離子更傾向于進攻苯酚環(huán)的對位，所以，三氯苯中的鄰對位的比例高于硝基苯的［（O∶P）1＞（O∶P）2］。隨著溶劑介電常數(shù)的升高，鄰對位比例開始降低，這也支持了Hart和Kosak［16］對該反應(yīng)機制的看法。Dewar［17］認為該反應(yīng)機制可以解釋為較之對位取代，鄰位取代需要更少的離子對重新組合。

圖8 BPE在三溴化鋁催化下的重排反應(yīng)機制［15］

6 結(jié)語

BPE重排反應(yīng)在有機化學(xué)和藥物合成中出現(xiàn)頻率較高，并且具有重要作用。催化劑的選擇對于提高重排反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和目標產(chǎn)物的收率具有顯著意義。了解可以催化BPE重排反應(yīng)的催化劑及其機制，對今后工作中選擇合適的載體和催化劑體系具有指導(dǎo)意義。

［1］ Hartmann C，Gattermann L.Ueber die verseifung von phenol?thern und derivaten derselben，sowie von s ure thern durch alum inium chlorid［J］.Eur J Inorg Chem，1892，25（2）：3531-3534.

［2］ Sagrera G，Seoane G.Acidic rearrangement of（benzyloxy）chalcones：a short synthesis of chamanetin［J］.Synthesis，2009，24：4190-4202.

［3］ Petchmanee T，Ploypradith P，Ruchirawat S，et al.Solidsupported acids for debenzylation of aryl benzyl ethers［J］.J Org Chem，2006，71（7）：2892-2895.

［4］ Bhure MH，Rode CV，Chikate RC，et al.Phosphotungstic acid aseffcient solid catalyst for intramolecular rearrangement of benzyl phenyl ether to 2-benzyl phenol［J］.Catal Commun，2007，8：139-144.

［5］ Rode CV，Garade AC，Chikate RC.Solid acid catalysts：modification of acid sites and effect on activity and selectivity tuning in various reactions［J］.Catal Surv Asia，2009，13：205-220.

［6］ Khabnadideh S，Pez D，M usso A，et al.Design，synthesis and evaluation of 2，4-diam inoquinazolines as inhibitors of trypanosomal and leishmanial dihyd rofolate reductase［J］.Bioorg M ed Chem，2005，13（7）：2637-2649.

［7］ Pitchumani K，Devanathan S，Ramamurthy V.M odification of photochem ical reactivity on formation of inclusion com plexes：photorearrangement of benzy l phenyl ethers and methyl phenoxyacetates［J］.JPhotochem Photobiol A：Chem，1992，69：201-208.

［8］ Ramamurthy V.O rganic photochem istry in organized media［J］.Tetrahedron，1986，42（21）：5753-5839.

［9］ Kelly DP，Pinhey JT.The photochem ical rearrangement of phenoxyacetic acids［J］.Tetrahed ron Lett，1964，46（5）：3427-3429.

［10］ Ozawa S，Suenaga T，Ogino Y.Effects ofmolten tin surface upon the reaction of benzyl phenyl ether［J］.Fuel，1985，64（5）：712-714.

［11］ Shimamura N，Sugimori A.Direct and sensitized photoreactions of allyl pheny l ether［J］.Bull Chem Soc Jpn，1971，44（1）：281-283.

［12］ Xu JQ，George M，Weiss RG.Photo-fries rearrangements of 1-naphthyl（R）-2-phenylp ropanoate in poly（vinyl acetate）and ethyl acetate.Influence of medium polarity and polymer relaxation on motions of singlet radical pairs［J］.Ann Braz Acad Sci，2006，78（1）：31-44.

［13］ Tarbell DS，Petropoulos JC.The action of alum inum brom ide on benzyl phenyl ether［J］.J Am Chem Soc，1952，74（5）：244-248.

［14］ Hart H，Eleuterio HS.The stereochem istry of aromatic alkylations II.the thermal rearrangement of alkyl ary l ethers［J］.JAm Chem Soc，1954，76（2）：519-522.

［15］ Hart LS，Waddington CR.A romatic rearrangements in the benzene series.Part 4.intramolecularity of both the orthoand para-rearrangements of benzyl phenyl ether as show n by labelling experiments［J］.J Chem Soc，1985，Perkin Trans II：1607-1612.

［16］ Hart H，Kosak JR.Stereochem ical control by solvent in the thermal rearrangement of arylα-phenethyl ethers［J］.JOrg Chem，1958，23：2019-2020.

［17］ Dew ar M JS，Pierini AB.Mechanism of the diels-alder reaction.Studies of the addition ofmaleic anhydride to furan and methylfurans［J］.JAm Chem Soc，1984，106（1）：203-208.

Research progress in the catalytic rearrangement reaction of benzyl phenyl ethers

WANG Chongqing1，MA Ningning2，YANG Chao1，LIU Shihao1，ZHU Ju1，ZHENG Canhui1（1.Department of Medicinal Chemistry，Schoolof Pharmacy，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China；2.Outpatient Department，Supply and Support Division of General Logistics Department of PLA，Beijing 100071，China）

The rearrangement reaction of benzyl phenyl ethers（BPE）plays an important role in the organic chem istry and drug synthesis.This paper briefly reviewed the rearrangement reaction and its possiblemechanism in various catalytic systems，such as trifluoroacetic acid，phosphotungstic acid，cyclodextrin，molten tin and alum inium brom ide.

benzylphenylethers；rearrangement；phosphotungsticacid；cyclodextrin；mol tentin；benzyliccation

O621.3

A

1006-0111（2015）06-0486-03

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.002

2014-05-15

2014-11-12［本文編輯］李睿旻

王重慶，碩士研究生.Tel：（021）81871232；E-mail：chongqing_w ang＠hotmail.com

鄭燦輝，副教授.研究方向：Bcl-2小分子抑制劑的研究.Tel：（021）81871240；E-mail：canhuizheng＠smmu.edu.cn