對苯基芐基醚類化合物的合成

陳 萌，盛麗麗，莫衛(wèi)民，沈振陸

（浙江工業(yè)大學化學工程學院，浙江 杭州 310014）

在合成含有多官能團的大分子化合物時，為提高反應的專一性，需要對分子中的某些敏感官能團進行保護[1-2]。羥基是一種具有較高反應活性的官能團，能參與多種化學反應。醇羥基的保護和脫保護在有機合成中扮演著很重要的角色，被廣泛應用于各種天然化合物、藥物的合成[3-4]。雖然羥基的保護劑有很多種類，但最有效的是醚類、酯類和三甲基硅醚類[5]。其中，芐基類保護基已被廣泛應用于羥基的保護，主要是由于引入這些基團的方法比較簡單，產(chǎn)物在酸性或堿性條件下都比較穩(wěn)定[6]，且一般不與氧化劑或還原劑發(fā)生反應。本文以對苯基芐基（PPB）作為羥基的保護基團，合成了一系列對苯基芐基醚類化合物。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器和試劑

美國Aglient公司GC 7890氣相色譜儀；美國Thermo公司 Thermo Trace GC-MS氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；德國Bruker公司 Bruker DRX 500核磁共振儀；瑞士Buchi M-565熔點儀。本文用的試劑若無特別說明，均為市售 CP或 AR級，不經(jīng)特別處理，直接使用。

1.2 合成路線

見圖1。

圖1 合成路線

1.3 實驗步驟

1.3.1 PPB 醚（2a～2j）的合成

在N2保護的50 mL四口燒瓶中加入9 mmol底物、20mL DMF，在冰浴中攪拌至反應液完全冷卻，緩慢加入0.64g質(zhì)量分數(shù)為60%的NaH（16mmol），再用滴液漏斗緩慢滴加1.48g對苯基溴芐（6mmol），滴加完畢后，將反應液升溫至60℃，TLC監(jiān)測，待對苯基溴芐反應完全后停止加熱，將反應液轉(zhuǎn)移至冰浴中攪拌冷卻，然后滴加水用于除去過量的NaH，用二氯甲烷萃取反應液3次，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸，通過硅膠柱分離提純，得到目標產(chǎn)物。并以不同的醇為底物與對苯基溴芐反應得到相應的芐醚類化合物，具體的反應分離收率如表1所示。

表1 對苯基芐基醚（2a～2j）的分離收率

1.3.2 PPB 醚（3a～3e）的合成

1.3.2.1 PPB 醚（3a，3b）的合成

首先在N2保護下，1，6-己二醇和對苯基芐溴在NaH為堿，DMF為溶劑的體系中，反應可同時得到PPB醚3a和3b的混合物，用硅膠柱分離提純分別得到目標產(chǎn)物3a和3b，其分離收率分別為70%和25%。

1.3.2.2 PPB 醚（3c～3e）的合成

將PPB醚3a與不同的醇羥基保護試劑進行反應，制備得到同時含有兩個不同醇羥基保護基的PPB醚類化合物3c～3e。

3c的合成：在N2保護的100 mL四口燒瓶中加入 1.43 g的 3a （5 mmol）和 20 mL DMF，在冰浴條件下攪拌至液體完全冷卻，隨后緩慢加入0.48 g質(zhì)量分數(shù)為 60%的 NaH （12 mmol），用滴液漏斗緩慢滴加0.99 g CH3I（7 mmol），待反應完全后，加水淬滅過量的NaH后，用二氯甲烷分液萃取得到有機層，干燥、過濾、旋蒸，得到粗產(chǎn)品，硅膠柱分離提純得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)物的收率97%。

3d的合成：在N2保護的100 mL四口燒瓶中加入1.43 g的3a （5 mmol），20 mL二氯甲烷和1.1 g三乙胺 （11 mmol），在冰浴攪拌下至液體完全冷卻，用滴液漏斗慢慢滴入0.79 g乙酰氯（10 mmol），待反應完全后，水洗分液得到有機層，干燥、過濾、旋蒸，得到粗產(chǎn)品，硅膠柱分離提純得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)物的收率98%。

3e的合成：在N2保護的100 mL四口燒瓶中加入1.43 g的 3a （5 mmol），20 mL二氯甲烷和1.1 g三乙胺 （11 mmol），在冰浴下攪拌至液體完全冷卻，用滴液漏斗慢慢滴加1.41 g苯甲酰氯（10 mmol），待反應完全后，水洗分液得到有機層，干燥、過濾、旋蒸，得到粗產(chǎn)品，并用硅膠柱分離提純得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)物的收率78%。

2 實驗結(jié)果與討論

2.1 目標產(chǎn)物的鑒定

2a：以苯乙醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物的收率為85%，白色固體，mp 42℃～43℃。1H NMR （500 MHz， CDCl3）: δ 2.98 （t， J=7.2Hz，2H）， 3.75 （t， J=7.2Hz， 2H）， 4.60 （s， 2H），7.22～7.40 （m，2H），7.44～7.47 （m，5H），7.57～7.62 （m， 4H）;MS （ESI）， m/z， 306.2[M+NH4+]。

2b：以1-辛醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物收率為93%，無色液體。1H NMR （500 MHz，CDCl3）:δ 0.90 （t， J=7.0Hz， 3H）， 1.29～1.32 （m，8H）， 1.63～1.68 （m， 2H）， 3.52 （t， J=6.7Hz，2H）， 4.57 （s， 2H）， 7.36 （t， J=7.4Hz， 1H），7.43～7.47 （m， 4H）， 7.59～7.62 （m， 4H）;MS（ESI），m/z，314.2[M+NH4+]。

2c:以2-辛醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為無色液體，收率60.5%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 0.91（t，J=6.8Hz， 3H），1.23（d， J=6.1Hz，3H），1.28～1.36 （m，7H），1.43～1.48 （m，2H），1.63～1.64 （m，1H），3.54～3.58 （m，1H），4.52（d， J=11.8Hz， 1H），4.62 （d， J=11.8Hz， 1H），7.36 （t， J=7.4Hz， 1H）， 7.44～7.47 （m， 4H），7.58～7.62 （m， 4H）;13C NMR （CDCl3）:δ 14.11，19.70， 22.67， 25.57， 29.45， 31.91， 36.73，70.04，127.12，127.19，128.09，128.75，138.33，140.37， 141.11;HRMS （EI）， m/z， 296.2136[M+]。

2d：以環(huán)己醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為無色液體，收率90%。1H NMR （500 MHz，CDCl3）:δ 1.26～1.3（m，3H）， 1.37～1.44（m，2H），1.57（t， J=4.5Hz， 2H）， 1.78～1.81（m， 2H）， 3.38～3.43 （m， 1H）， 4.61 （s， 2H）， 7.35 （t， J=7.4Hz，1H）， 7.45 （t， J=7.7Hz， 4H）， 7.58～7.62 （m， 4H）;MS （ESI），m/z，384.2[M+NH4+]。

2e：以1-甲基環(huán)己醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為無色液體，收率74%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 1.28（s， 3H），1.32～1.34（m，1H），1.40～1.52 （m， 4H）， 1.58～1.62 （m， 1H）， 1.68～1.74 （m，2H），1.87 （d， J=13.1Hz，2H）， 4.49（s，2H）， 7.35～7.38 （m，1H），7.45～7.49 （m，4H）， 7.59～7.63 （m， 4H）;13C NMR （CDCl3）:δ 22.31， 24.93， 25.84， 36.61， 62.53， 70.01，127.06，127.08，127.10，127.75，128.71，139.21，140.03，141.22;HRMS （ESI）， m/z， 298.2164[M+NH4+]，cacld for C20H28NO，298.2171。

2f：以L-薄荷醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為無色液體，收率95%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 0.76 （d，J=5.0Hz， 3H），0.96～0.98 （m，9H），1.31～1.41 （m，2H），1.58～1.70 （m，2H），2.23～2.26 （m， 1H）， 2.34～2.37 （m， 1H）， 3.20～3.26 （m，1H）， 4.47（d，J=11.5Hz，1H），4.72 （d，J=11.5Hz， 1H）， 7.37 （d， J=7.4Hz， 1H）， 7.44～7.47（m， 4H）， 7.59～7.62（m， 4H）；MS （ESI），m/z，340.2631[M+NH4+]。

2g：以四氫呋喃-2-甲醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為無色液體，收率87%。1H NMR（500 MHz， CDCl3）:δ 1.64～1.70 （m， 1H）， 1.88～2.03 （m，3H），3.53 （t，J=3.0Hz，2H），3.78～3.82（m， 1H）， 3.90～3.95 （m， 1H）， 4.11～4.14 （m，1H），4.61～4.68 （m，2H），7.34～7.38 （m，1H），7.436～7.47 （m，4H），7.59～7.62 （m，4H）;MS（ESI）， m/z，286.2[M+NH4+]。

2h：以N-Boc-L-脯氨醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為無色液體，收率94%。1H NMR（500 MHz， CDCl3）:δ 1.40～1.52 （m， 9H）， 1.82～2.03 （m，4H），3.30～3.44 （m，3H），3.61～3.74（m， 1H）， 3.90～4.10 （m， 1H）， 4.55～4.61 （m，2H）， 7.36 （t， J=7.4Hz， 1H）， 7.41～7.47 （m，4H）， 7.58～7.61 （m， 4H）;13C NMR （CDCl3）:δ 22.99， 23.82， 28.17， 28.55， 28.93， 29.71，46.49， 46.94， 56.58， 70.93， 71.15， 72.93，79.24， 127.10， 127.16， 127.26， 127.98128.77137.52， 140.60，140.99154.58;HRMS （ESI），m/z，368.2227[M+NH4+]，cacld for C23H30NO3， 368.2226。

2i：以雙丙酮D-葡萄糖為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為白色固體，收率78%，mp 92℃～93 ℃。1H NMR （500 MHz， CDCl3）: δ 1.34 （s，3H），1.41 （s， 3H），1.46 （s，3H）， 1.52 （s， 3H），4.03～4.06（m， 1H）， 4.08（d，J=3.1Hz， 1H）， 4.14～4.20（m， 2H）， 4.40～4.44 （m， 1H）， 4.64 （d， J=3.8Hz， 1H）， 4.70～4.76 （m， 2H）， 5.94 （d， 1H），7.36～7.39 （m， 1H）， 7.44～7.50 （m， 4H）， 7.59～7.62 （m，4H）;MS （ESI）， m/z，449.2[M+Na+]。

2j：以 2-氯-5，6，7，8-四氫-8-羥基喹啉為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.1中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為黃色固體，收率60%，mp 91℃～93℃。1H NMR （500 MHz，CDCl3）:δ 0.88～0.90 （m，1H）， 1.80～1.87 （m， 2H），2.10～2.16 （m，1H），2.28～2.32 （m，1H），2.68～2.75 （m，1H），2.83～2.89 （m，1H），4.59 （t，J=3.6Hz， 1H）， 4.85～4.92 （m， 2H）， 7.20 （d， J=8.1Hz，1H）， 7.35 （t， J=7.4Hz，1H），7.41～7.46（m， 3H）， 7.50 （d， J=8.1Hz， 2H）， 7.57～7.61（m，4H）;13C NMR （CDCl3）:δ 17.43， 27.70， 28.63，71.21， 75.01， 123.49， 127.05， 127.09， 127.14，128.29，128.71，131.90，137.98，140.04，140.35，141.11， 148.07， 156.18;HRMS （ESI）， m/z，350.1306[M+H+]， calcd for C22H21ClNO， 350.1312。

3a：以1，6-己二醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應過程如1.3.2.1中所示，通過硅膠柱分離提純，得到產(chǎn)品3a，產(chǎn)物為白色固體，收率70%，mp 56 ℃～57 ℃。1H NMR （500 MHz， CDCl3）:δ 1.37～1.43 （m，5H），1.45～1.48 （m，2H），1.58～1.70 （m， 2H）， 3.53 （t， J=6.6Hz， 2H）， 3.67（t，2H），4.56 （s，2H），7.34～7.38 （m，1H），7.42～7.47 （m， 4H）， 7.59～7.62 （m， 4H）;MS （ESI），m/z，307.2[M+Na+]。

3b：以1，6-己二醇為原料，與對苯基芐溴反應，反應不僅生成3a，同時也生成產(chǎn)物3b。通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物為白色固體，收率25%，mp 91 ℃～92 ℃。1H NMR （500 MHz，CDCl3）:δ 1.42～1.45（m， 4H）， 1.67（t J=6.7Hz， 4H）， 3.52 （t， J=6.6Hz，4H），4.56 （s，4H）， 7.34～7.37 （m，2H），7.42～7.46（m，8H），7.58～7.61（m，8H）;13C NMR（CDCl3）:δ 26.13， 29.79， 70.53， 72.64， 127.13，127.16， 127.24， 128.09， 128.77， 137.82， 140.50，141.04;HRMS （ESI）， m/z， 468.2884[M+NH4+]，calcd for C32H38NO2， 468.2903。

3c：以化合物3a為原料，與碘甲烷反應生成產(chǎn)物，反應過程如1.3.2.2中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物的收率97%，無色液體。1H NMR（500 MHz， CDCl3）:δ 1.40～1.44 （m， 4H）， 1.60～1.69（m， 4H）， 3.35（s， 3H）， 3.39 （t， J=6.6Hz，2H）， 3.53（t， J=6.6Hz， 2H）， 4.57（s， 2H）， 7.37（d， J=7.3Hz， 1H）， 7.43～7.47（m，4H）， 7.59～7.62（m， 4H）；13C NMR （CDCl3）: δ 26.00， 26.08，29.58， 29.73， 58.47，70.45，72.57，72.80， 127.05，127.08，127.18，128.03， 128.71，137.76，140.43，140.97;HRMS （ESI）， m/z， 316.2263[M+NH4+]，calcd for C20H30NO2， 316.2277。

3d：以化合物3a為原料，與乙酰氯反應生成產(chǎn)物，反應過程如1.3.2.2中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物的收率98%，無色液體。1H NMR（500 MHz， CDCl3）:δ 1.37～1.48 （m，4H）， 1.63～1.70 （m， 4H）， 2.06 （s， 3H）， 3.53 （t， J=6.5Hz，2H）， 4.08（t， J=6.7Hz， 2H）， 4.56（s， 2H）， 7.36（t，J=7.3Hz 1H），7.42～7.47（m， 4H），7.60（t，J=7.1Hz， 4H）;13C NMR （CDCl3）:δ 20.94， 25.79，25.89，28.58，29.66，64.50，70.35，72.61，127.06，127.11，127.21，127.21， 128.04，128.73，137.71，140.48， 140.96， 171.15;HRMS （ESI）， m/z，344.2223[M+NH4+]，calcd for C21H30NO3， 344.2221。

3e：以化合物3a為原料，與苯甲酰氯反應生成產(chǎn)物，反應過程如1.3.2.2中所示，通過硅膠柱分離提純，產(chǎn)物的收率78%，無色液體。1H NMR（500 MHz， CDCl3）:δ 1.49～1.52 （m， 4H）， 1.68～1.71 （m，2H），1.80～1.82 （m，2H），3.54 （t，J=6.5Hz， 2H），4.34 （t，J=6.6Hz，2H），4.56 （s，2H），7.36～7.37 （m，1H），7.42～7.47 （m，6H），7.55～7.62（m， 5H）， 8.05～8.07（m， 2H）;13C NMR（CDCl3）: δ 25.96，28.73， 29.71， 65.01，70.39，72.65， 127.09， 127.14， 127.22， 128.06， 128.32，128.74， 129.54， 130.56， 132.78， 137.73， 140.50，140.96，166.66;HRMS （ESI），m/z， 406.2373[M+NH4+]， calcd for C26H32NO2， 406.2382。

2.2 實驗小結(jié)

當以對苯基芐基為羥基保護基團，無論是鏈狀伯醇 （entries 1，2，7，8） 還是環(huán)狀仲醇 （entry 4），都能順利生成對苯基芐基醚，得到較好的產(chǎn)物收率；當?shù)孜餅榄h(huán)狀叔醇 （entry 5）或帶較大基團的仲醇 （entries 3，9，10）時，由于位阻效應，導致產(chǎn)物收率降低。當?shù)孜餅殡p羥基的1.6-己二醇時，反應能夠同時生成6-對苯基芐氧基-1-己醇（3a）和 1，6-二對苯基芐氧基己烷（3b）兩種產(chǎn)物。以3a為原料，可以制備得到同時含有兩個不同醇羥基保護基的PPB醚類化合物，產(chǎn)物收率良好。

3 總結(jié)

以對苯基芐基作為醇羥基的保護基團，利用NaH為堿，DMF為溶劑，可合成一系列的PPB醚類化合物；對于含有兩個羥基的醇類化合物，可制備得到同時含有兩個不同醇羥基保護基的PPB醚類化合物。

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