間溴苯甲醚的合成

王 燕，李寅森， 范 錚

（1.浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014；2.大豐市自來水有限公司，江蘇 大豐 224100；3.浙江工業(yè)大學海洋學院，浙江 杭州 310014）

間溴苯甲醚又名間溴茴香醚，是合成新一代強效中樞非麻醉性鎮(zhèn)痛藥鹽酸曲馬多[1]的中間體，也可作為4-芳基哌啶類抗騷癢癥藥[2]、抗結(jié)核試劑三芳基甲烷類噻吩[3]、阿韋莫哌類受體拮抗劑[4]、二氫喹唑啉類 Eg 5抑制劑[5]、系列烷氧基三芳基膦配體[6]、有機激光染料對－三聯(lián)苯衍生物[7]、2－甲氧基吩噻嗪及熒烷類熱敏染料[8]的生產(chǎn)原料，并可用于其它醫(yī)藥、染料的合成[9]。隨著近年來鹽酸曲馬多的市場不斷擴大，間溴苯甲醚需求量也在不斷提高，因此有必要研制并改進這個產(chǎn)品的合成工藝，降低其成本[10]。

目前文獻報道的合成方法有：（1）硝基苯經(jīng)磺化、還原、堿熔、酸化、溴化、醚化等制得，該法反應(yīng)步驟長，操作復(fù)雜，總收率僅21.5%[11]；（2）間氨基酚經(jīng)乙?；?、醚化、重氮化和Sandmeyer反應(yīng)等制得，該法需氨基保護和去保護步驟，反應(yīng)時間延長，收率僅 27.3%[12]；（3）對溴苯酚經(jīng)歧化、轉(zhuǎn)位、醚化的方法，但該法需要加壓操作，且催化劑價格昂貴[13]；（4）硝基苯經(jīng)溴化、還原、重氮化、醚化制取間溴苯甲醚，總收率為 37.0%[14]；（5）在（4）的基礎(chǔ)上改良溴化條件后總收率提高到40.1%[15]；（6）硝基苯經(jīng)溴化，再用一鍋法進行甲氧基化，一步得到間溴苯甲醚，總收率為60.0%[16]?？紤]到傳統(tǒng)合成工藝復(fù)雜，產(chǎn)率低，在本實驗中以價廉易得的硝基苯為原料，經(jīng)溴代，醚化的方法合成產(chǎn)率較高的間溴苯甲醚。

1 實驗部分

1.1 實驗原理

1.2 試劑與儀器

硝基苯、溴酸鉀、溴酸鈉、環(huán)己烷、無水乙醇、甲苯、PEG-600等均為分析純，濃硫酸、乙醇、氫氧化鉀、無水硫酸鈉等均為工業(yè)級。

Bruker Vector 22型紅外光譜儀、Varian 400MHZ HNMR、WRR熔點儀。

GC7890 氣相色譜儀（FID）：色譜柱（30 mv×0.25 mm×0.5 μm）；檢測器：氫火焰檢測器；柱溫：230℃；進樣口溫度：280℃；載氣：氮氣；固定相：Ov-1701（7%氰丙基7%苯基甲基聚硅氧烷）。

1.3.1 硝基苯合成間溴硝基苯

1.3.2 由間溴硝基合成間溴苯甲醚

1.3 實驗方法

資產(chǎn)管理是高中財務(wù)會計核算的重要內(nèi)容。從現(xiàn)階段的具體分析來看，高中的資產(chǎn)所包含的內(nèi)容是比較多的，有貨幣資金、銀行存款、零余額賬戶用款額度、應(yīng)收及預(yù)付往來款項、存貨等流動資產(chǎn)的管理；房屋資產(chǎn)、教學設(shè)備、體育器材、電腦、空調(diào)等辦公設(shè)備等等的固定資產(chǎn)的管理；還有一些可進行投資的資產(chǎn)等等。不同的資產(chǎn)在具體的核算管理中有不同的標準和要求，為了充分利用資產(chǎn)，預(yù)防資產(chǎn)流失，在資產(chǎn)管理實踐中，定期或不定期清查，進一步對學校資產(chǎn)的現(xiàn)有價值，包括增值及耗損詳細的掌握，實現(xiàn)全面系統(tǒng)的管理非常必要。

對于硝基苯制備間溴硝基苯，通過改變投料比，硫酸濃度和加料速度使收率有了明顯提高，從實驗中可得出：溴酸鉀與硝基苯摩爾比在1.0～1.1時所得收率較高。加溴酸鉀時應(yīng)注意一次不能加得太多，因這是放熱反應(yīng)，量多溫度不易控制，且溴酸鉀在酸性條件下易分解，使產(chǎn)率降低。加料時，可使前一次加完后反應(yīng)液從黃色變?yōu)闇\黃色時再加。用溴酸鉀時所得最好收率為82.8%，熔點49.4℃～51.8℃，純度較好。本實驗因所用的硫酸量大，對其進行回收利用，所得產(chǎn)品跟新鮮的硫酸一樣，證明濾液可重復(fù)回收利用。有資料表示溴酸鈉反應(yīng)能得到90.0%的收率[11]，我們做了多次實驗，最高只有83.2%。影響此反應(yīng)的最大因素是加料速度，要是有振動加料器緩慢加料可能效果會更好。具體反應(yīng)結(jié)果見表1。

土壤硒含量與母巖硒含量具有較好的對應(yīng)mg/kg）。含量范圍在0.045～7.295mg/kg之間，變異系數(shù)為85%，表明工作區(qū)土壤Se元素分布較不均勻。硒元素含量頻率呈現(xiàn)正態(tài)分布，其中以0.4～0.8mg/kg范圍內(nèi)樣品數(shù)量最多，往兩側(cè)逐漸減少。

本實驗是在非極性非質(zhì)子溶劑，相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下進行反應(yīng)。當環(huán)己烷與正己烷做溶劑時，因與間溴硝基苯的性質(zhì)相差很大，副反應(yīng)少，溶劑易減壓蒸餾除去，所得的收率高（85.6%），純度高（98.9%），與過去老合成路線相比操作簡單，效率較高，反應(yīng)條件溫和（55.0℃～60.0℃），所需原料試劑少、成本低。而甲苯做溶劑所得副反應(yīng)多，純度低。

2 結(jié)果與討論

2.1 硝基苯合成間溴硝基苯

在配有溫度計，機械攪拌器的三口燒瓶中，將276 mL的98.0%濃硫酸加入到288 mL的水中調(diào)成64.0%的硫酸，并降溫至25℃加入50.0 g硝基苯，且緩慢加入75.0 g溴酸鉀，升溫到35.0℃，反應(yīng)4.0 h，停止加熱，攪拌過夜，有黃色固體析出，將反應(yīng)液倒出，剩余的固體用水洗3次，過濾，所得黃色固體用3倍量乙醇在熱水中溶解，再將其在室溫下冷卻結(jié)晶，過濾得淺黃色的粉末，干燥得71.0 g間溴硝基苯。收率為70.3%，熔點為51.3℃～54.5℃。

表1 不同反應(yīng)條件下間溴硝基苯的收率

2.2 由間溴硝基合成間溴苯甲醚

在配有溫度計，磁力攪拌，冷凝管的四口燒瓶中，先加入環(huán)己烷（40.0 mL）、甲醇（3.8 g，0.1 mol）、 固體 KOH （15.8 g， 0.2 moL）和四丁基溴化銨（5.1 g，0.02 moL）的混合物，在 55.0℃下攪拌30 min，當混合物呈白色糊狀時，通入空氣，并將間溴硝基苯（20.2 g，0.1 mol）溶于環(huán)己烷中，然后將上述溶液緩慢加入到反應(yīng)液中，剛加入時反應(yīng)液的顏色為淺黃色，過幾分鐘后，變?yōu)楹稚?。加完后，將溫度升?0.0℃，反應(yīng)3.5 h，停止加熱，通氣，將其冷卻至室溫。將反應(yīng)液倒于燒杯中，并用少量環(huán)己烷沖洗下燒瓶中的固體，洗出殘留品，所得的黃色液體先用水洗，分液得上層有機相，然后用鹽酸溶液洗滌，所得有機相為淺黃色。最后用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓將溶劑蒸出，所得淺黃色液體就是間溴苯甲醚，收率為85.6%，氣相色譜測得純度為98.9%。

曾有文獻報道聚乙二醇（PEG）在合成間硝基茴香醚時獲得了較好的收率[17]。因PEG類似裸陰離子，能與底物充分接觸，加快反應(yīng)，提高產(chǎn)率[17]。本實驗用PEG-600作相轉(zhuǎn)移催化劑，同等條件下，所得的廢渣比平常多了很多，且呈黑色，上層的有機相倒入燒杯很快就結(jié)成黃色粉末，可能生成了其他的副產(chǎn)物。另外，改用三乙基芐基氯化銨作相轉(zhuǎn)移催化劑，同等條件下，減壓蒸餾所得液體顏色較深，氣相色譜測得溶劑24.1%，產(chǎn)品60.7%，未反應(yīng)的原料11.7%，還有3.3%雜質(zhì)?？赡艽呋瘎┝啃柙黾樱磻?yīng)時間需延長，使原料能更充分的反應(yīng)。

最后，把所有得到的產(chǎn)品倒到500 mL的單口燒瓶中，在機械泵的減壓蒸餾下，得到了無色液體，純度可達98.9%。工業(yè)生產(chǎn)時，可將產(chǎn)品蒸餾出來，增加其純度和效益。具體的操作結(jié)果見（表 2）。

有人說：戲劇的本質(zhì)就是沖突。矛盾沖突是構(gòu)成戲劇情境的基礎(chǔ)，是展現(xiàn)人物性格、反映生活本質(zhì)、揭示作品主題的重要手段。教學時抓住了矛盾沖突等于找到了戲劇的正確“打開方式”，剖析矛盾沖突，對品析人物性格，走進人物內(nèi)心，乃至演好劇本都將起到至關(guān)重要的作用。

表2 不同反應(yīng)條件下間溴苯甲醚的收率及純度

3 結(jié)論

本文所用的溴酸鉀與溴酸鈉法所得到的收率最高，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，污染少，濾液可回收重復(fù)利用。從實驗中可得最佳反應(yīng)溫度是33.0℃～37.0℃，最佳硫酸的濃度為64.0%～68.3%，間溴硝基苯的收率為83.2%，然后經(jīng)過脫硝基醚化后一步反應(yīng)制得間溴苯甲醚，產(chǎn)率為85.6%，純度為98.9%。這是一條新的工藝路線，操作簡便，原料價廉易得，收率高，純度高，易于工業(yè)化。

對于中國共產(chǎn)黨站在新的歷史起點上開展的此次群眾路線教育實踐活動對自身所產(chǎn)生的實際效果與影響，大部分國外媒體認為，其總體上達到了預(yù)期目標，效果令人滿意。

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