口腔膜劑的研究與應用進展

劉憲勇，劉世軍，孫克明，張 敏，畢文超，王 巖（武警山東總隊醫(yī)院藥劑科，濟南 250014）

口服給藥方便、無痛苦、患者依從性好，是最常用的給藥方式，超過半數(shù)的藥物制劑是口服給藥[1]。常用的口服制劑多為片劑、膠囊、丸劑，均需咀嚼或吞咽進入消化道被吸收后才能起效，給吞咽困難的患者帶來了諸多麻煩。尤其是兒童用藥，由于其口感、吞咽困難，致使兒童口服藥多為液體制劑[2]。有關(guān)研究顯示，在參與調(diào)查的1576例患者中有26%的患者表示口服藥存在不方便的情況[3]。而口腔膜劑可很好地解決這類問題[4]。雖然口腔膜劑最初多用于局部抗菌和鎮(zhèn)痛，但是隨著技術(shù)的不斷進步，這種給藥方式正越來越多地運用于各類藥物，并且在全身用藥方面也取得了顯著效果?，F(xiàn)在膜劑已用于治療多種疾病，如咽喉不適、抗組胺、哮喘、胃腸功能紊亂、止嘔、鎮(zhèn)痛和復合維生素給藥以及輔助睡眠等領(lǐng)域。口腔膜劑的發(fā)展借鑒了口腔片劑的部分原理和技術(shù)，已從傳統(tǒng)速釋給藥方式發(fā)展出控釋給藥、大分子藥物給藥等多種方式。近年隨著高分子成膜材料的發(fā)展以及制劑工業(yè)技術(shù)的提高，口腔膜劑的工藝與制造水平也在不斷提高，越來越多的藥品制備成口腔膜劑推向市場[5]。筆者以“口腔膜劑”“口腔速溶膜”“Fast dissolving film”“Oral strip”或“Oral films”等組合作為關(guān)鍵詞，檢索1990－2014年中國知網(wǎng)、萬方、SpringerLink、PubMed等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于口腔膜劑的材料、制備、評價方法等的相關(guān)文獻，對口腔膜劑的應用、性能評價和上市品種進行分析、歸納、整理，旨在為新劑型開發(fā)提供依據(jù)和參考。結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻113篇，其中有效文獻32篇，現(xiàn)報道如下。

1 口腔膜劑概述

1.1 口腔膜劑的特點

膜劑系指藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用[2010年版《中國藥典》（二部）附錄℃M]?？谇荒┚哂惺褂梅奖?，口腔內(nèi)迅速溶解、釋放；劑量準確，分割方便；形態(tài)可選擇性強，適用于不同人群；通過黏膜直接進入血液系統(tǒng)，避免首關(guān)效應等優(yōu)勢。在近年大分子透黏膜給藥研究中，鼻腔黏膜給藥是研究熱點，但鼻腔黏膜纖毛細胞損傷后無法再生，且給藥部位不易于患者接受；而口腔黏膜修復能力強，且給藥簡單，甚至無需用水送服，都是明顯的優(yōu)勢。但口腔膜劑因其自身的特點也給制劑研發(fā)帶來了一定的局限性，如體積小、質(zhì)量輕、限制了荷載的藥量；易引濕、制劑本身較柔軟，導致包裝要求高；同時對掩味要求也較高。

1.2 口腔膜劑分類

口腔膜劑一般制備成薄片狀，放置在舌下、頰部或口腔其他部位。給藥后經(jīng)唾液潤濕并黏附在給藥部位，膜溶解或分散同時釋放藥物。其大致可分為速溶膜、黏膜黏附溶蝕膜、黏膜的黏附控釋膜[6]。不同種類口腔膜劑的特性見表1。

表1 不同種類口腔膜劑的特性

2 口腔膜劑的組成

為了滿足口腔膜劑獨特的給藥方式，其處方中除藥用活性成分外，還包括用于成型、促進或控制釋放和掩味等成分，某些透過口腔黏膜吸收的制劑還需添加促進滲透的成分[7]。

2.1 藥物活性成分

口腔膜劑體積較小，決定了其載藥量不大，一般藥物活性成分占整個制劑的5%～30%[8]?；钚猿煞中枰c其他輔料溶解混勻或粉碎后分散均勻，進而制備成膜劑。對于口感較苦的藥物，需先通過添加甜味劑或包合等掩味步驟[9]后，再與其他成分混勻后進行制備。

2.2 成膜材料

成膜材料可作用于黏膜，并黏附于用藥部位，實現(xiàn)藥物的釋放，應具有無毒和良好的生物相容性；同時，與藥物活性成分應能方便混合，且給藥后易于釋出?，F(xiàn)在常用的成膜材料有天然材料，如果膠、瓊脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠等；合成材料，如羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素等纖維素衍生物，聚乙烯醇、卡波姆等乙烯類高分子聚合物等。

2.2.1 可用于成膜的天然材料 天然黏附材料具有生物相容性好、毒性低和生物可降解等優(yōu)點，主要有:①殼多糖和脫乙酰殼多糖。其分子中的氨基、羥基可與黏膜層形成氫鍵，有效滲透至黏膜層，與黏膜層產(chǎn)生電荷效應，產(chǎn)生黏附性。②透明質(zhì)酸。其是一種氨基雜多糖，與黏蛋白有一定的黏附性。③明膠。其是動物膠原蛋白水解產(chǎn)物，生物耐受性與生物降解性好，分子中有眾多氨基、羥基，可與黏蛋白的糖基側(cè)鏈結(jié)合。④生物凝集素類結(jié)合物。其通過“受體-配體”柔和作用與黏膜表皮細胞的黏蛋白側(cè)鏈糖基發(fā)生特異性結(jié)合，產(chǎn)生生物黏附作用[10]。

2.2.2 可用于成膜的合成材料 合成材料成本較低，有統(tǒng)一的質(zhì)量標準，應用十分廣泛。主要有:①卡波姆。其分子中的羧基、羥基和表面活性物質(zhì)與黏蛋白形成物理性纏結(jié)后，與黏蛋白側(cè)鏈糖基形成氫鍵，產(chǎn)生較強的黏液凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，延長黏附時間。②聚乙烯醇。由相對分子質(zhì)量決定黏性的強弱，相對分子質(zhì)量越高黏性越強。③聚乙二醇。其相對分子質(zhì)量大于100000，黏度極高。④衍生物類。包括纖維素衍生物和其他天然材料的衍生產(chǎn)物，如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、脫乙酰殼聚糖衍生物和硫化聚合物。其主要通過與黏蛋白糖基形成氫鍵、范德華力和疏水鍵或通過半胱氨酸與黏膜蛋白半胱氨酸豐富的亞基形成特異性結(jié)合而產(chǎn)生黏性[10]。

為了得到黏附和釋藥性能均較理想的成膜材料，常常需要混合使用幾種不同的聚合物和適當?shù)奶砑觿?/p>

2.3 增塑劑

為了增加膜的韌性、降低脆性，某些制劑處方中需添加增塑劑。增塑劑的選擇需根據(jù)其與成膜材料的相容性和膜劑的制備方法來考慮。常用的增塑劑有乙醇、丙二醇、低分子質(zhì)量聚乙二醇和鄰苯二甲酯類等[11]。通常，增塑劑的用量≤20%即可有效防止膜干燥后出現(xiàn)開裂、起皺等現(xiàn)象[12]。在進行處方設(shè)計時，還需考慮增塑劑的加入對藥物釋放和膜的玻璃化溫度的影響。不同成膜材料對增塑劑的效果也具有選擇性，如纖維素親水性衍生物作為成膜材料對含有羥基的增塑劑如聚乙二醇十分敏感，而聚乙烯醇作為成膜材料比較適合采用丙三醇作為增塑劑[13-14]。

2.4 甜味劑

口腔是味覺感受器官，而口腔膜劑的使用特點決定了其對味覺的要求要遠高于其他劑型?？诟休^苦的藥物，必須添加甜味劑來矯正味道后才適用于口腔膜劑。甜味劑分為天然和合成兩種，天然的甜味劑包括葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、淀粉糖、甜菊糖和乳糖等；人工合成的甜味劑包括糖精鈉、甜蜜素、安賽蜜、阿斯巴甜、阿力甜和三氯蔗糖等。合成類甜味劑因不引起血糖波動，是糖尿病患者用藥的首選；尤其三氯蔗糖甜度是蔗糖的500倍，甜味特征曲線幾乎與蔗糖重疊，無任何異味或苦澀味，我國和美國均已批準將其作為食品添加劑。

2.5 穩(wěn)定劑和增稠劑

大多數(shù)口腔膜劑在制備時都需先將藥物活性成分和輔料配制成溶液或混懸液。為了使藥物活性成分溶解或混懸后保持均勻，需加入穩(wěn)定劑或增稠劑。常用的穩(wěn)定劑和增稠劑有西黃蓍膠、果膠、纖維素衍生物等，一般用量≤5%[15]。

2.6 其他常用添加劑

根據(jù)口腔膜劑的使用特點，為了提高患者的用藥依從性，制備膜劑的過程中經(jīng)常需加入染色劑（用量≤1%）、調(diào)味劑（用量≤10%）和一些刺激唾液分泌的物質(zhì)（用量2%～6%），如采用二氧化鈦來掩蓋某些不溶性藥物活性成分或輔料的顏色[16]。不同人群對口味的喜好不同，故根據(jù)不同適應證、不同年齡段的患者選用不同的調(diào)味劑[17]也是現(xiàn)在常用的做法。

3 口腔膜劑的包裝

口腔膜劑通常比較柔軟、強度不高，為了便于運輸、貯存和使用，包裝應有足夠的強度、厚度，應能隔絕空氣和水蒸氣，密封性好，以保證藥物的穩(wěn)定性。目前上市的品種中主要有兩種包裝方式:鋁塑袋和硬盒包裝。其中鋁塑袋包裝更為常見。鋁塑袋包裝多為單劑量單獨包裝，保證了每劑膜劑單獨密封，隔絕了空氣和水蒸氣，確保了藥品質(zhì)量[18]。硬盒包裝多為多劑量包裝，可保護膜劑免受外力擠壓而發(fā)生形變、斷裂，能提供更好的保護，但開封使用后無法完全密封，會影響剩余藥劑的穩(wěn)定性。國外有研發(fā)上市單片藥板包裝的形式，結(jié)合了兩種包裝方式的優(yōu)勢，如德國Romaco Siebler公司的Cath-Cover包裝系統(tǒng)[19]，但由于整條生產(chǎn)線與現(xiàn)有傳統(tǒng)包裝機械相比有較大差異，成本投入較高，故未大范圍采用。

4 口腔膜劑的質(zhì)量評價

作為藥用產(chǎn)品，根據(jù)國內(nèi)外標準和劑型自身特點，一般可從以下方面對口腔膜劑進行評價。

4.1 物理性能評價

從外觀方面考慮，口腔膜劑可通過厚度、水分、黏度、顏色等方面進行考察。某些成膜材料制備的膜劑還需利用掃描電鏡或透射電鏡對膜的微觀結(jié)構(gòu)進行監(jiān)控[20]。

由于膜劑的特點，還需關(guān)注膜的機械性能，如耐折度、斷裂強度、斷裂拉伸率、抗拉強度、彈性系數(shù)、接觸角等性能參數(shù)。耐折度代表了膜的脆性，即在同一位置折疊后斷裂或出現(xiàn)明顯折痕的折疊次數(shù)[21]；斷裂強度是指膜保持不被拉斷的情況下，單位面積所能承受的最大拉力；斷裂拉伸率是指膜受外力拉伸，斷裂時增加的長度與原始長度的比值；抗拉強度是表示膜抵抗拉伸的能力，通常采用使膜產(chǎn)生2 in/min的拉伸速率時的拉力來表示；接觸角是表示膜與水浸潤程度的參數(shù)，一般可用外形圖像分析法或稱質(zhì)量法進行測定。接觸角越小表明膜越親水，潤濕越快；反之則越疏水，潤濕越慢。

4.2 生物性能評價

口腔膜劑常見的生物性能評價指標包括崩解時限、體外溶出率、膨脹系數(shù)、刺激性等。另外，有一類口腔膜劑需要黏附在口腔黏膜、舌下等部位，并需保持一定時間才能發(fā)揮透黏膜給藥、控釋給藥等作用。這類膜劑還需檢測生物黏附性。

5 適用于口腔膜劑的藥物

口腔膜劑經(jīng)過多年發(fā)展，積累了大量的試驗和應用實例。雖然早期該劑型將荷載藥物限制在用量小、味道適中、可溶性高和耐受唾液的小分子藥物或復方制劑中，如布洛芬殼聚糖藥膜[22]、復方茶多酚膜劑[23]、昂丹司瓊口腔膜[24]和槲皮素殼聚糖藥膜[25]等；但近年來隨著制劑技術(shù)的進步，特別是納米粒包合技術(shù)的發(fā)展，研究者將藥物包裹在生物可降解材料中再制備成口腔膜劑，進一步擴展了可選用藥物的范圍，如Concetta C等[26]采用殼聚糖制備的胰島素納米微球口腔膜劑，在EpiOralTM黏膜模型上進行檢測，其生物利用度是胰島素溶液的1.8倍。部分口腔膜劑可選用的藥品統(tǒng)計見表2。

表2 可用于口腔膜劑的藥品統(tǒng)計

6 已有品種的研究現(xiàn)狀

2010年美國FDA批準了第一例舌溶膜劑處方藥物——Zuplenz?昂丹司瓊舌溶膜上市，2012年又批準了基于同一技術(shù)平臺的賽寶松?（鹽酸丁丙諾啡和納洛酮）舌下薄膜衣片上市，說明口腔膜劑在劑型改進上具有巨大潛力。近年來，口腔膜劑的研究在藥物種類、制劑方式等方面更加深入。如Joshi P等[27]總結(jié)了多潘立酮制備成口腔膜劑的方法，指出多潘立酮經(jīng)過β-環(huán)糊精包合后制備成固體分散體，再制備成以羥丙甲纖維素為成膜材料和聚乙二醇400為增塑劑的膜劑，可在70 s內(nèi)溶解；Al-Dhubiab BE等[28]以司立吉林為模型藥物，以聚乳酸聚羥基乙醇酸微球載藥后制備成膜劑，其中F3樣品試驗表明其峰濃度是其他組的1.6倍，藥-時曲線下面積是其他組的3倍，生物利用度明顯提高；Dinge A等[29]將三氯生與泊洛沙姆407等混合增溶后，將丁香酚作為掩味劑改善口感而制備成膜劑，留置在口腔，可達到良好的治療效果；Choudhary DR等[24]以Sprague-Dawle大鼠模型比較了昂丹司瓊口腔膜劑和口服液的生物利用度，ig給藥后藥-時曲線下面積、峰濃度、達峰時間和半衰期分別為（130.32±18.56）ng·h/ml、（28.5±4.053）ng/ml、60min和（3.771±0.498）h，口腔膜劑給藥后上述參數(shù)分別為（151.79 ± 16.54）ng·h/ml、（30 ± 3.51）ng/ml、60min 和（4.755±0.653）h，兩者差異無統(tǒng)計學意義；Abdelbary A等[30]制備的氟哌噻噸口腔膜，其生物利用度為市售片劑的151.06%。口腔膜劑已上市的代表品種統(tǒng)計見表3。

表3 口腔膜劑已上市的代表品種統(tǒng)計

7 結(jié)語

口腔膜劑從出現(xiàn)至今，經(jīng)歷了從保健品、食品到藥品的過程，正成為一種越來越重要的膜劑型給藥系統(tǒng)，尤其適用于吞咽困難的患者和首關(guān)效應較嚴重的藥物。雖然現(xiàn)在市場上口服給藥還是以片劑為主，但口腔膜劑因其更廣泛的適用人群、更高的方便性和更靈活的給藥方式，其地位正在迅速提高[31]；同時，隨著技術(shù)的更新和輔料的發(fā)展，必將有更多制藥公司關(guān)注口腔膜劑的發(fā)展和應用。

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