WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》系列解讀之八(單耐藥和多耐藥結(jié)核病的治療管理)

黃麥玲 高孟秋

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WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》系列解讀之八(單耐藥和多耐藥結(jié)核病的治療管理)

黃麥玲 高孟秋

WHO于2014年推出的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》(簡稱“2014《指南》”)[1]對耐藥結(jié)核病及其相關(guān)的概念及診療進(jìn)行了規(guī)范和更新，以指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的防治。筆者就單耐藥和多耐藥結(jié)核病的定義及診治原則進(jìn)行解讀，以供我國結(jié)核病防治工作者參考。

一般情況介紹

單耐藥結(jié)核?。菏侵附Y(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥物敏感性試驗(yàn)(DST)證實(shí)對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病；多耐藥結(jié)核?。菏侵附Y(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外DST證實(shí)對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥)的結(jié)核病。而WHO 2008《指南》緊急更新版[2]對單耐及多耐藥結(jié)核病做了如下定義：(1)單耐藥結(jié)核病：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外DST證實(shí)對1種抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核??；(2)多耐藥結(jié)核?。菏侵附Y(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外DST證實(shí)對1種以上抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥)的結(jié)核病。與WHO 2008《指南》相比，2014《指南》強(qiáng)調(diào)單耐藥和多耐藥是針對一線抗結(jié)核藥物耐藥。

由于耐多藥結(jié)核病治療的困難及其可引起高發(fā)病率和死亡率，因此結(jié)核病控制規(guī)劃通常更多關(guān)注于耐多藥結(jié)核病。事實(shí)上耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，單耐藥和多耐藥結(jié)核病較耐多藥結(jié)核病更常見。全球數(shù)據(jù)顯示，在新患者中，耐多藥結(jié)核病的患病率是3%，而單耐藥和多耐藥的患病率高達(dá)17%[3]。這部分患者如果得不到正確的治療，耐藥情況將進(jìn)一步惡化，甚至發(fā)展成為耐多藥結(jié)核病。在實(shí)驗(yàn)室檢測能力有限的情況下，這些患者常常被誤診，而被用標(biāo)準(zhǔn)的一線藥物方案進(jìn)行治療；有些患者很可能在短期內(nèi)臨床癥狀和細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)，但是存在治療失敗和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，耐藥情況可能會(huì)進(jìn)一步加重。所以正確治療單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者，可以避免其發(fā)展成為耐多藥結(jié)核病。

通過模擬模型得出的證據(jù)顯示，對所有患者在治療前進(jìn)行異煙肼和利福平的DST檢測，是最符合成本-效益要求的，可以最大程度地避免死亡及發(fā)展成為耐多藥結(jié)核病[4]。WHO建議在具有實(shí)驗(yàn)室條件的情況下，在診斷結(jié)核病的同時(shí)即進(jìn)行異煙肼和利福平或利福平單藥的快速DST檢測，而非進(jìn)行傳統(tǒng)DST檢測或不做DST檢測即開始對患者進(jìn)行抗結(jié)核治療[5]。在治療開始前進(jìn)行異煙肼和利福平的快速DST檢測有助于發(fā)現(xiàn)更多的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者。未來隨著快速DST技術(shù)的應(yīng)用，臨床上將有越來越多的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者被發(fā)現(xiàn)。WHO 治療初治患者的標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)月化療方案(2HREZ/4HR)及治療復(fù)治患者的8個(gè)月方案(2SHREZ/1HREZ/5HRE)，對于治療含有異煙肼或利福平耐藥的單耐藥和多耐藥結(jié)核病還沒有取得滿意的治療結(jié)果。WHO的8個(gè)月復(fù)治方案適合于在復(fù)治患者中有極少比例異煙肼單耐藥或多耐藥的情況。目前，在少數(shù)僅有的幾個(gè)樣本量很少的隊(duì)列研究中顯示出8個(gè)月復(fù)治方案治療單耐藥或多耐藥結(jié)核病效果不佳(在異煙肼耐藥的患者中，失敗率達(dá)到18%～44%)[6]。此外，應(yīng)用WHO“一線藥物方案”治療單耐藥或多耐藥結(jié)核病增加了治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，更嚴(yán)重的是可能會(huì)發(fā)展成為獲得性的耐多藥結(jié)核病[7-10]。很少有隨機(jī)的臨床試驗(yàn)來研究單藥或多耐藥結(jié)核病的最佳治療方案[6]。由于缺少證據(jù)，因此以下筆者的建議來源于有限的觀察性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)和專家建議，期望未來DST檢測可以在全球范圍內(nèi)快速推廣應(yīng)用。

單耐藥和多耐藥結(jié)核病的治療

應(yīng)用線性探針技術(shù)(LPA)方法檢測異煙肼和利福平耐藥，在1～2 d內(nèi)即可獲得檢測結(jié)果。如果應(yīng)用傳統(tǒng)DST檢測，很難在幾個(gè)星期或幾個(gè)月內(nèi)得到檢測結(jié)果。由于Xpert Mtb/RIF 系統(tǒng)僅能檢測利福平的耐藥性，因此這種方法不能區(qū)別單耐藥、多耐藥和耐多藥結(jié)核病(一旦檢測到利福平耐藥，要按照耐多藥結(jié)核病方案治療，見下述)。

一旦獲得DST的檢測結(jié)果，需要仔細(xì)評估獲得檢測結(jié)果時(shí)菌群的真實(shí)狀態(tài)，因?yàn)镈ST的樣本留取時(shí)間要早于檢測報(bào)告的時(shí)間(也就是說醫(yī)生需要評估在留取標(biāo)本的時(shí)刻到獲得DST報(bào)告的時(shí)間內(nèi)是否可能出現(xiàn)獲得性耐藥)。對于快速DST來說，結(jié)果會(huì)在幾天內(nèi)報(bào)告，很少會(huì)出現(xiàn)菌株的耐藥發(fā)生變化。對于傳統(tǒng)DST來說，常常在樣本留取后幾個(gè)月才能獲得檢測結(jié)果，因此在這期間很可能會(huì)發(fā)生新的耐藥。

當(dāng)僅應(yīng)用1種或2種敏感藥物治療相當(dāng)長一段時(shí)間后，需要重新評估藥物的敏感性(1個(gè)月或更多的時(shí)間，甚至少于1個(gè)月的時(shí)間在不恰當(dāng)?shù)姆桨钢委熛驴梢詫?dǎo)致耐藥)。舉例如下：

如果某位患者在治療開始的時(shí)候送檢痰標(biāo)本進(jìn)行DST檢測，4個(gè)月后檢測結(jié)果報(bào)告給治療醫(yī)生，結(jié)果顯示對利福平敏感而對異煙肼和乙胺丁醇耐藥。這個(gè)結(jié)果在治療4個(gè)月后才報(bào)告，因此必須評估是否發(fā)生了進(jìn)一步的耐藥。

如果上述患者在鞏固期用固定劑量復(fù)合劑(異煙肼和利福平)治療，那么意味著這個(gè)患者以利福平單藥治療2個(gè)月。對于該患者來說，有可能在鞏固期治療中發(fā)生利福平耐藥。因此，了解接受治療時(shí)所用的可能有效的藥物及痰樣本留取時(shí)間和新方案設(shè)計(jì)的時(shí)間是很重要的一件事(也就是說，任何一種敏感菌株可能變?yōu)槟退幘?。

如果有條件應(yīng)用Xpert Mtb/RIF 系統(tǒng)，那么快速DST檢測是應(yīng)該做的，以便觀察患者是否進(jìn)一步發(fā)展為單耐藥結(jié)核病或多耐藥結(jié)核病，如果已經(jīng)發(fā)展為利福平耐藥，那么化療方案需要調(diào)整為耐多藥結(jié)核病治療方案。

示例中的治療方案源于假定耐藥種類在收集痰樣本送檢時(shí)和重新設(shè)計(jì)方案的間隔時(shí)間內(nèi)沒有發(fā)生變化。示例中的化療方案沒有考慮產(chǎn)生更多的耐藥，因此在獲得再一次的DST檢測結(jié)果前，更希望方案可以覆蓋可能的耐藥藥物。

最后，必須強(qiáng)調(diào)：DST檢測結(jié)果僅被解釋為提示結(jié)核分枝桿菌對藥物敏感或者耐藥。臨床上一個(gè)對一線藥物治療效果不好或者失敗的患者可能對所有藥物都耐藥，而DST報(bào)告可能對其中一些敏感。當(dāng)臨床病史提示可能錯(cuò)誤報(bào)告了藥物敏感性時(shí)，往往提示DST報(bào)告可能出錯(cuò)，不能再依賴有問題的藥物。當(dāng)DST檢測提示敏感而臨床及細(xì)菌學(xué)檢查提示治療失敗時(shí)，需要重新回顧患者對治療的依從性。

一、對異煙肼單耐藥患者的治療

患者如果診斷為對異煙肼單藥耐藥(或者只對異煙肼和鏈霉素耐藥)，通常采用6～9個(gè)月的利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治療方案。然而由于乙胺丁醇和吡嗪酰胺的DST檢測結(jié)果不可靠，因此不知道患者感染的是不是真正的單耐藥菌株或多耐藥菌株[6,11](對常規(guī)的方案設(shè)計(jì)來說，乙胺丁醇和吡嗪酰胺的DST結(jié)果不可靠。如果DST試驗(yàn)結(jié)果來源于可信賴的試驗(yàn)室，結(jié)果顯示對乙胺丁醇和吡嗪酰胺耐藥，在方案中將不再納入這2個(gè)藥物治療單耐藥和多耐藥結(jié)核病)。利福平-乙胺丁醇-吡嗪酰胺方案用于治療異煙肼單藥耐藥時(shí)，需要警惕并監(jiān)測是否存在利福平耐藥。例如，該方案治療后如果患者沒有取得臨床效果，并且痰涂片或者培養(yǎng)在治療2個(gè)月末和3個(gè)月末陽性，需要進(jìn)行Xpert Mtb/RIF檢測，以明確是否有利福平耐藥，如果結(jié)果為利福平耐藥，則應(yīng)該對患者采用耐多藥結(jié)核病的治療方案。

另外，如果根據(jù)病史對乙胺丁醇或者吡嗪酰胺的DST檢測結(jié)果存有異議，應(yīng)該按照異煙肼多耐藥(異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺有或無鏈霉素耐藥)的方案治療，即利福平、氟喹諾酮加乙硫異煙胺，在治療的最初2～3個(gè)月加二線注射劑(選或不選用吡嗪酰胺)。

最后，有些專家治療針對異煙肼單藥耐藥，建議采用利福平-乙胺丁醇-吡嗪酰胺再加上氟喹諾酮類藥物。同時(shí)監(jiān)測利福平是否耐藥。

二、包含異煙肼耐藥的多耐藥結(jié)核病患者的治療

關(guān)于異煙肼單藥耐藥治療方案的研究很少，而對于含有異煙肼的多耐藥結(jié)核病治療方案的研究更少[6]。多耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株感染的結(jié)核病，治療失敗后發(fā)展成為耐多藥結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)很高。如果一旦診斷為利福平耐藥，則應(yīng)該采用耐多藥結(jié)核病的化療方案。

三、含有對利福平耐藥的單耐藥或多耐藥結(jié)核病患者的治療

不同地區(qū)，利福平單耐藥和多耐藥的數(shù)據(jù)不太一致。所有感染利福平耐藥菌株的患者需要全程采用耐多藥結(jié)核病治療方案，方案中需要加入異煙肼，直到DST檢測結(jié)果顯示需要調(diào)整方案。如果DST檢測結(jié)果顯示對異煙肼是敏感的，異煙肼可以保留在多耐藥治療方案中。對于利福平耐藥的患者，如果異煙肼的耐藥結(jié)果未知，僅使用Xpert Mtb/RIF技術(shù)診斷結(jié)核病，則建議使用線性探針或傳統(tǒng)的表型耐藥方法診斷異煙肼是否耐藥。如果異煙肼對結(jié)核分枝桿菌的藥物敏感性不詳，那么需要在方案中加入異煙肼(詳見表1)。

各種不同類型的單耐藥和多耐藥結(jié)核病建議治療方案和療程詳見表1。

單藥耐藥和多藥耐藥結(jié)核病患者的登記報(bào)告

患單耐藥和多耐藥結(jié)核病并且接受二線抗結(jié)核藥物治療的患者需要登記在二線抗結(jié)核藥物治療中，但要與耐多藥結(jié)核病區(qū)別。單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者如僅使用一線的抗結(jié)核藥物，則登記在基本管理單元，標(biāo)記為有修改的一線治療方案。

在僅用Xpert Mtb/RIF系統(tǒng)檢測的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，一旦確診為利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis， RR-TB)，即調(diào)整為完整的MDR治療方案，無論利福平單耐藥或多耐藥，都需要接受完整的耐多藥方案治療。

表1 單藥耐藥和多藥耐藥結(jié)核病治療方案

注 H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；FQ：氟喹諾酮。在治療前與治療后2、3個(gè)月應(yīng)用Xpert Mtb/RIF檢測R是否耐藥，不是監(jiān)測治療效果，因?yàn)樵谥委熯^程中該項(xiàng)檢測可以陽性，甚至治愈后亦可是陽性(死菌的檢測結(jié)果PCR亦可持續(xù)陽性)。僅僅是為了檢測R在治療過程中有無突變

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(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.019

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核二科

高孟秋，Email：gaomqwdm@aliyun.com

2015-05-07)