合并不同糖尿病病程的胰腺癌患者臨床特征及相關(guān)危險因素對胰腺癌發(fā)病年齡的影響

馬明磊，周美岑，楊 婧，2，張?zhí)剑钣裥?，趙玉沛

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室3基本外科，北京100730 2山西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原030000

胰腺癌 (pancreatic cancer，PC)是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，是美國第4大致死性惡性腫瘤［1］。2007年中國腫瘤登記顯示PC的發(fā)病率為7.28/10萬，位居惡性腫瘤第7位，死亡率位居惡性腫瘤第6位［2］。PC病死率高，每年因PC死亡的人數(shù)與新發(fā)病例數(shù)大致相等，中位生存期約4～6個月，5年生存率僅5%［1，3］。雖然手術(shù)切除是 PC較為有效的治療手段，但因其起病隱襲、缺乏有效特異的早期篩查手段，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，而失去手術(shù)時機，故死亡率極高，預后很差［4］。

多項研究顯示，糖尿病 (diabetesmellitus，DM)可增加PC的發(fā)生風險，PC的發(fā)生風險與DM的病程呈負相關(guān)，診斷 DM 1年內(nèi)發(fā)生PC的風險最高［5］。不同研究對新發(fā)DM的定義不同，多數(shù)研究將2年作為新發(fā)與長病程的界限，認為新發(fā)DM患者 (≤2年)相比較長病程患者 (＞2年)患PC的風險顯著增高。而DM與PC之間的關(guān)系是雙向、復雜的，DM可能是PC的危險因素，也可能是PC的早期表現(xiàn)［6-7］。因此需要更多研究了解PC與DM的關(guān)系，并以DM為關(guān)注點，對合并有其他PC高危因素的高危人群進行PC的早期篩查，這將對改善PC患者的生存及預后意義重大。

本研究對北京協(xié)和醫(yī)院近30年收治的PC合并DM患者的臨床資料進行分析，以期發(fā)現(xiàn)DM合并PC的臨床特點，提高臨床認識并為后續(xù)研究提供線索。

資料和方法

研究資料

通過病歷檢索系統(tǒng)，以“胰腺癌and糖尿病”為關(guān)鍵詞，檢索1985年1月至2014年10月北京協(xié)和醫(yī)院收治的所有PC合并DM患者，排除未找到病歷、數(shù)據(jù)明顯不完整、復發(fā)，以及除胰腺導管腺癌 (pancreatic ductal adrenoal carcinoma，PDAC)外的其他病理類型的患者。

研究數(shù)據(jù)收集和疾病定義

通過回顧性病歷查找方式，獲取患者的基本信息如年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù) (bodymass index，BMI)等，因PC病情進展快，生存期短，本研究將PC患者就診年齡近似等同發(fā)病年齡;生活方式包括吸煙、飲酒史、體重變化情況，腫瘤相關(guān)信息包括腫塊位置、大小、是否行手術(shù)治療及手術(shù)方式，是否行化療，腫瘤標志物如CA19-9、CEA、CA242，既往疾病如高血壓與血脂異常史，DM及PC家族史，用藥情況如降壓藥、降脂藥、口服降糖藥、胰島素等。

DM:出院診斷為DM，除外1型DM及妊娠期DM，包括既往診斷DM，或服用降糖藥物治療，或入院后查空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)≥6.5%或口服糖耐量試驗 (oral glucose tolerance test，OGTT)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者。DM病程為診斷PC距確診為DM的時間間隔。

PC:出院診斷為PC，包括臨床表現(xiàn)及影像學高度提示為PC，且經(jīng)手術(shù)或胰腺穿刺病理證實為PDAC者;部分病例未獲取病理，主要為臨床診斷PC。PC手術(shù)方式:根治性手術(shù)包括Whipple術(shù)、胰體尾切除、全胰切除術(shù);姑息性手術(shù)包括剖腹探查、膽囊切除、膽腸吻合術(shù);內(nèi)鏡下治療包括行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、內(nèi)鏡下Oddi括約肌切開術(shù) (endoscopic sphincterotomy，EST)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù) (percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)等。病理類型:PDAC是最常見的胰腺外分泌腫瘤，根據(jù)分化情況分為高分化、中分化、低分化;部分病例僅為胰腺穿刺、腹水穿刺或肝臟穿刺找到瘤細胞，未進一步行腫瘤分級。

高血壓:既往有高血壓病史或服用降壓藥，或入院測血壓≥140/90mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)者;血脂異常:既往有血脂異常病史或服用降脂藥，或入院查總膽固醇＞5.7mmol/L，甘油三酯＞1.7 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇＞2.3 mmol/L。

研究方法

首先分析總體人群基本信息、既往疾病、用藥情況、腫瘤相關(guān)指標及DM相關(guān)指標，了解總體人群特征。進一步根據(jù)不同DM病程，將總體人群分為新發(fā)DM組 (病程≤2年)和長病程DM組 (病程＞2年)，比較分析不同亞組的臨床特征、腫瘤特征、既往疾病史及用藥情況，以明確DM病程與PC的關(guān)系。并分析DM病程、性別、生活方式、家族史、既往史、用藥情況對PC發(fā)病年齡的影響，以明確PC的高危發(fā)病因素。

統(tǒng)計學處理

符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量用均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者用中位數(shù) (四分位間距)表示，組間比較采用非參數(shù)Mean-Whitney U檢驗。分類變量用頻數(shù) (有效百分比)描述，組間比較采用卡方檢驗。所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 20.0軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一般情況

1985年1月至2014年10月北京協(xié)和醫(yī)院收治PC合并DM患者443例，排除未找到病歷者54例、數(shù)據(jù)明顯不完整5例、復發(fā)1例，并排除PDAC以外的其他病理類型56例:導管內(nèi)黏液性乳頭狀瘤 (intraductal papillarymucinous neoplasm，IPMN)(n=15)、黏液性囊腺瘤 (mucinous cystic neoplasm，MCN)(n=12)、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 (pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)(n=12)、囊腺癌 (n=5)、黏液腺癌 (n=2)、多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤病1型 (multiple endocrine neoplasia，type 1，MEN1)(n=1)、PDAC合并IPMN(n=2)、胰腺小細胞癌 (n=2)、腺鱗癌 (n=2)、腺泡細胞癌 (n=1)、胰升糖素瘤(n=1)、胰多肽瘤 (n=1)，最終共納入327例PC合并DM患者。

PC合并DM患者基本特征

PC平均發(fā)病年齡 (62.5±9.5)歲，男性患者比例高于女性 (58.7%比41.3%，P=0.002)，吸煙者比例為42.3%，飲酒者31.4%，半數(shù)以上合并有高血壓(51.9%)及血脂異常 (55.8%)，有DM家族史(19.0%)及PC家族史者 (2.5%)比例不高。絕大多數(shù)患者有體重下降，體重平均下降7.0 kg，最高可達25～30 kg。因部分患者身高、體重信息缺失，BMI缺失較多，平均BMI為23.1 kg/m2(n=197)(表1)。

PC合并DM患者腫瘤相關(guān)情況

手術(shù)切除率為46.6%，其中行根治性手術(shù)者占32.4%，34.6%的患者因發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或不能耐受或家屬拒絕而未行手術(shù)治療。化療信息完整的患者(n=137)中，81.8%接受化療，包括接受手術(shù)治療及未行手術(shù)者。約60%的患者病理類型提示PDAC，多為經(jīng)手術(shù)切除可取得完整病理診斷者，以中、低分化腺癌居多，高分化腺癌僅11.6%。35.4%的患者行腹腔穿刺、胰腺穿刺或肝臟穿刺找到瘤細胞，但無法明確瘤細胞類型及分化程度。55%的腫塊位于胰頭，40.1%位于胰腺體尾部。腫瘤平均直徑為4.0 cm，最大可達10.0 cm。腫瘤標志物:CA19-9波動范圍較大，最高可達數(shù)千U/ml，其中17.7%的患者CA 19-9在正常范圍內(nèi) (0～37 U/ml);僅50%患者CEA水平升高，50%在正常范圍內(nèi) (0～5 ng/ml);CA242升高的比例為70%(參考值0～20 U/ml)，波動范圍亦較大 (表2)。

不同DM病程的PC患者組間比較

患者基本特征:除DM病程不詳?shù)?例患者外，根據(jù)DM病程將總體人群分為新發(fā)DM組 (n=167，52.5%)與長病程DM組 (n=151，47.5%)，分析不同DM病程PC患者的人群特征。新發(fā)DM組較長病程組發(fā)病年齡更低 ［(60.6±9.5)歲比 (64.4±9.0)歲，P＜0.001］。新發(fā)DM組與長病程DM組男性比例均較高，但兩組間男女比例差異無統(tǒng)計學意義。吸煙、飲酒情況組間差異無統(tǒng)計學意義。長病程DM組合并高血壓者比例明顯高于新發(fā)DM組 (60.4%比44.7%，P=0.005)。血脂異常情況組間差異無統(tǒng)計學意義。長病程DM組較新發(fā)DM組有DM家族史者比例更高 (24.3%比13.8%，P=0.016)。兩組有PC家族史者均不多，組間差異無統(tǒng)計學意義。新發(fā)DM組平均體重下降程度較長病程DM組更明顯 (9.0 kg比5.0 kg，P=0.003)。兩組患者的BMI差異無統(tǒng)計學意義。血糖水平:長病程DM組的空腹血糖水平更高 (9.1 mmol/L比8.2 mmol/L，P=0.003)，HbA1c差異無統(tǒng)計學意義 (表1)。

腫瘤相關(guān)情況:新發(fā)DM組手術(shù)切除率更高，行根治性手術(shù)比例相對更高，但差異無統(tǒng)計學意義(38.0%比28.0%，P=0.210);化療情況、病理分型及腫塊位置差異均無統(tǒng)計學意義。新發(fā)DM組腫瘤平均直徑相對較大 (4.0 cm比3.5 cm，P=0.007)。腫瘤標志物包括CA19-9、CEA、CA242兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義 (表2)。

用藥情況:口服藥物使用信息缺失較多。DM藥物包括二甲雙胍、阿卡波糖、磺脲類藥物使用比例兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。長病程DM組胰島素的使用比例明顯偏高 (71.3%比41.9%，P＜0.001)。與長病程DM組高血壓患病比例更高的情況類似，長病程DM組降壓藥的服用比例亦較高 (49.6%比32.9%，P=0.004)。調(diào)脂藥物的服用比例組間差異無統(tǒng)計學意義 (表3)。

不同因素對PC發(fā)病年齡的影響

新發(fā)DM組患者PC發(fā)病年齡較長病程DM組更低。男性PC發(fā)病年齡較女性更低 (P＜0.001);吸煙者PC發(fā)病年齡較不吸煙者更低 (P＜0.001);飲酒者PC發(fā)病年齡較非飲酒者更低 (P＜0.001);有DM家族史者PC發(fā)病年齡較無DM家族史者更低 (P=0.048);有PC家族史者發(fā)病年齡亦相對較低，但差異無統(tǒng)計學意義 (P=0.067)。高血壓及血脂異常對PC發(fā)病年齡的影響無統(tǒng)計學意義。服用二甲雙胍者PC發(fā)病年齡較未服用者低 (P=0.046);相反，服用阿卡波糖者PC發(fā)病年齡相對較高 (P=0.042);使用胰島素、磺脲類藥物對患者PC發(fā)病年齡無明顯影響(表4)。

表2 總體及不同DM病程PC患者的腫瘤相關(guān)特征

表3 總體及不同DM病程PC患者的用藥情況［例 (%)］

討 論

本研究顯示，PC合并DM人群中，男性多于女性，且男性PC發(fā)病年齡低于女性;吸煙、飲酒患者PC的發(fā)病年齡明顯低于不吸煙、不飲酒者，提示吸煙、飲酒可能為PC高危因素;據(jù)此，不除外男性患者多于女性的現(xiàn)象與男性患者吸煙及飲酒比例明顯高于女性有關(guān):男女吸煙比例為63.1% 比12.35%(P＜0.001)，男女飲酒比例為50.6%比3.3%(P＜0.001)。

表4 不同因素對PC發(fā)病年齡的影響

總體人群中，新發(fā)DM組與長病程DM組患者比例大致相當。而有研究發(fā)現(xiàn)合并DM的PC患者中75%～80%為新發(fā)DM［7-8］。本研究中新發(fā)DM組 (n=169，51.7%)PC發(fā)病年齡相對更低，有相當一部分患者是同時診斷PC與DM(n=51，15.6%)，提示同時發(fā)現(xiàn)的DM可能為PC的一種表現(xiàn)，而新發(fā)的DM則可能是PC的早期表現(xiàn)。長病程DM組PC發(fā)病年齡相對較高，不除外與長病程DM患者年齡增加，心血管或其他腫瘤發(fā)生風險相對增高有關(guān)。絕大多數(shù)患者發(fā)病時有體重下降，下降幅度1～30 kg，新發(fā)DM組體重下降更明顯。體重下降可為DM典型癥狀之一，不過老年發(fā)病的2型DM患者不一定有此表現(xiàn)，故2型DM患者尤其是新發(fā)患者，若出現(xiàn)明顯的體重下降，需警惕惡性腫瘤如PC的可能。新發(fā)DM組合并DM家族史比例低于長病程DM組，但合并PC家族史比例略高(雖然差異無統(tǒng)計學意義)，均支持新發(fā)DM與PC相關(guān)性更高，新發(fā)DM可能為PC的早期表現(xiàn)。提示對新發(fā)DM患者，尤其無DM家族史者，需警惕PC的可能。有相關(guān)研究行多變量分析，發(fā)現(xiàn)當前吸煙且有非PC的其他腫瘤家族史的DM患者PC發(fā)病年齡更低［9］。綜上，新發(fā)DM患者，伴體重明顯下降，尤其無DM家族史者，需警惕可能潛在的PC，必要時可行PC相關(guān)篩查。

PC合并DM總體人群的手術(shù)切除率為46.6%，根治性手術(shù)切除率為32.4%，其中行Whipple術(shù)者共47例，有效百分比為15.2%。新發(fā)DM組手術(shù)切除率略高，可能與新發(fā)DM組較長病程DM組相比，發(fā)病年齡更輕、合并高血壓比例更低有關(guān)，雖然差異無統(tǒng)計學意義，但提示新發(fā)DM組可耐受手術(shù)的可能性較大，如能早期、及時發(fā)現(xiàn)PC，可能會對治療及預后有較大改善。病理類型及腫塊位置兩組患者無明顯差異，而新發(fā)DM組腫瘤相對更大，可能與腫瘤生長較快相關(guān)。本研究顯示PC合并DM者腫瘤標志物波動范圍較大，CA 19-9的陽性率82.3%，敏感性欠佳，CEA僅50%陽性率。臨床常用的CA 19-9有一定的局限性，不能忽略假陰性和假陽性的存在;既往研究表明，CA 19-9對于診斷PC的敏感性70%～90%、特異性68%～91%;CEA的敏感性40%～92%、特異性59%～90%［10］。CA 19-9對于PC的早期篩查作用不甚滿意，尋找新的血清學標志物，作為PC的早期篩查與診斷、預后指標，顯得尤為重要。目前已有相關(guān)研究，如microRNA在PC發(fā)生發(fā)展中的作用機制以及在篩查與預后中的潛在應用價值，但目前研究尚無明確、統(tǒng)一的結(jié)論［11-12］。

長病程DM組胰島素使用比例明顯高于新發(fā)DM組，考慮與DM病程的延長，及長病程者血糖控制相對不佳有關(guān);但是否使用胰島素與PC發(fā)病年齡相關(guān)性不明顯，與既往研究認為胰島素的使用可增加PC風險不符［13］。口服降糖藥包括二甲雙胍、阿卡波糖、磺脲類藥物的使用兩組間差異無統(tǒng)計學意義，但不除外與病歷查找過程中口服藥種類信息不全有關(guān)。服用二甲雙胍者發(fā)病年齡較低，與既往研究關(guān)于二甲雙胍可降低腫瘤發(fā)生風險的研究亦不相符［13-15］;但因本研究為回顧性研究，部分用藥信息獲取不全，且用藥劑量亦無法得知，故關(guān)于降糖藥與PC發(fā)病風險的相關(guān)性，還需前瞻性研究進一步證實。既往研究認為磺脲類藥物可增加PC發(fā)生風險［13］，本研究未發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物與PC發(fā)病年齡有顯著相關(guān)性。

長病程DM組高血壓患病率更高，提示長病程DM患者易合并其他心血管疾病，有高血壓者PC發(fā)病年齡相對較低，差異雖無統(tǒng)計學意義，但仍提示合并高血壓等心血管疾病者PC進展可能更快，預后可能相對更差。新發(fā)DM組合并血脂異常的比例略高，但兩組差異無統(tǒng)計學意義。而有研究認為新發(fā)DM合并有血脂異常時更可能患PC［16］。尚需進一步前瞻性研究或大規(guī)模回顧性研究證實。

本研究局限性:本文為回顧性研究，部分病例信息獲取不完整，并可能存在信息選擇偏倚。另一方面，本文選取PC合并DM患者為研究人群，主要分析新發(fā)DM與長病程DM的人群特征，而沒有涵蓋PC不合并DM的人群，故分析時無法設計無DM的陰性對照，無法計算OR值與RR值。另外，北京協(xié)和醫(yī)院為綜合性醫(yī)院且為疑難重癥診治中心，除北京市居民外，接收很多外院轉(zhuǎn)診或外地就醫(yī)患者，所以可能存在轉(zhuǎn)診偏倚。

綜上，新發(fā)DM患者的PC發(fā)病年齡更低、合并DM家族史比例不高、體重下降程度更明顯;男性、吸煙、飲酒、有DM家族史、使用二甲雙胍者PC發(fā)病年齡更低，而服用阿卡波糖者發(fā)病年齡更高。提示無DM家族史、伴體重明顯下降，既往吸煙、飲酒的新發(fā)DM患者需格外警惕PC的可能。故對此類高危人群進行PC的早期篩查顯得格外重要。但目前PC早期篩查情況并不理想，還需要進一步研究尋找適用于早期發(fā)現(xiàn)PC的相對特異、敏感的篩查、診斷、預后指標。

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