原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者的血清肌酐水平和影響因素

陳 適，連小蘭，伍學(xué)焱，柴曉鋒，邢小平

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

甲狀腺功能減退癥 (hypothyroidism，簡(jiǎn)稱甲減)是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應(yīng)不足所致的全身性低代謝綜合征。甲減病因復(fù)雜，以原發(fā)性甲減多見(jiàn)［1］。甲狀腺激素可以影響身體各個(gè)系統(tǒng)，包括心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、皮膚黏膜、生殖系統(tǒng)等，同樣也會(huì)影響泌尿系統(tǒng)。Dousdampanis等［2］觀察到甲減患者有合并血清肌酐 (creatinine，Cr)水平升高的現(xiàn)象，國(guó)內(nèi)丁奇龍［3］也有類似病例報(bào)告，但出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因暫不清楚。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院2006年至2010年收治的以原發(fā)性甲減為主要診斷的患者27例，總結(jié)其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，分析其血清Cr水平的影響因素，并觀察其甲狀腺激素替代治療前后的血清Cr水平變化情況，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，希望能提高對(duì)這種現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

對(duì)象

回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院2006年1月至2010年12月收治的27例以原發(fā)性甲減為主要診斷的住院患者。這些患者既往均無(wú)腎臟疾病史。

方法

總結(jié)分析患者的臨床特點(diǎn)、甲狀腺功能和血清Cr水平等檢查結(jié)果?；颊哐錍r和甲狀腺功能檢查標(biāo)本均為晨起空腹同日留取。血清Cr、尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)、血清肌酸激酶 (creatine kinase，CK)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量。血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、血清游離甲狀腺素 (free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺素 (thyroid stimulating hormone，TSH)均采用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，試劑由德國(guó)拜耳公司提供。血清Cr的正常參考范圍為53～132μmol/L，血清CK為18～198 U/L。血清FT3的正常參考范圍為2.77～6.314 pmol/L，血清FT4為10.45～24.38 pmol/L，血清TSH為0.38～4.34 mU/L。使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算患者肌酐清除率 (creatinine clearance rate，CCr)［4］。Cockcroft-Gault 公 式:男 性CCr=1.23×體重×(140－年齡)/血清Cr水平，女性CCr=1.03×體重×(140－年齡)/血清Cr水平。根據(jù)血清FT4在正常范圍和低于正常范圍將患者區(qū)分為亞臨床甲減和臨床甲減組［5］。分析患者血清 Cr、BUN、CCr與甲狀腺功能以及血清CK間的相互關(guān)系。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

正態(tài)分布資料描述用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;偏態(tài)分布資料用中位數(shù) (Q1，Q3)表示;計(jì)數(shù)資料間比較采用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)，相關(guān)系數(shù)以r值表示。治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般特點(diǎn)

本組患者27例，平均年齡為 (38±19)歲，其中男性6例，女性21例，均診斷為原發(fā)性甲減。具體病因如下:20例為橋本甲狀腺炎，1例為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，1例為甲狀腺手術(shù)后，1例為先天性甲狀腺發(fā)育不良，4例原因不明。9例患者為亞臨床甲減，18例為臨床甲減。

患者血清Cr、CK水平和CCr計(jì)算值

27例患者均測(cè)定血清 Cr，平均值為 (91.5±26.7)μmol/L。血清Cr值超過(guò)132μmol/L的正常值上限患者4例 (14.8%)。15例患者有體重測(cè)定值，其體重為 (54.2±18.0)kg。使用 Cockcroft-Gault公式計(jì)算這些患者CCr為 (77.99±19.15)ml/min。13例患者有血清 CK值，其 CK中位數(shù)為633(312，2818)U/L，其中12例為臨床甲減，另1例為亞臨床甲減，其CK值為42 U/L。

患者血清Cr和年齡、性別、血清BUN間的關(guān)系

27例患者均有血清Cr、年齡、血清BUN值，其血清Cr和年齡 (P=0.037，r=0.404)、血清 BUN(P=0.022，r=0.438)間均呈正相關(guān)。男性患者血清Cr水平高于女性 ［(119.67±20.90)μmol/L比(83.43±22.64)μmol/L，P=0.002］。

患者血清Cr和甲狀腺功能間的關(guān)系

27例患者均有血清Cr和FT3、FT4、TSH值?；颊哐?Cr和 FT3(P＜0.001，r=－0.628)、FT4(P=0.016，r=－0.458)間均呈顯著負(fù)相關(guān) (圖1、2)，患者Cr與TSH間無(wú)相關(guān)性?；颊哐錌UN與FT3、FT4、TSH間均無(wú)相關(guān)性。

為去除年齡因素對(duì)血清Cr的影響，以Cr為因變量，F(xiàn)T3、年齡為自變量，行多元線性回歸，血清Cr水平與FT3呈負(fù)相關(guān) (P=0.002，r=－0.556)，與年齡無(wú)關(guān) (P=0.169)。

為去除性別因素對(duì)血清Cr的影響，將患者分為男性 (n=6)和女性 (n=21)兩組分析。男性患者因例數(shù)較少，未行相關(guān)分析，女性患者血清Cr水平與FT3間仍呈負(fù)相關(guān)關(guān)系 (P=0.006，r=－0.574)。

臨床甲減和亞臨床甲減患者血清甲狀腺激素、血清Cr、BUN水平

患者血清甲狀腺激素和血清Cr、BUN水平見(jiàn)表1。臨床甲減患者血清Cr值顯著高于亞臨床甲減患者(P ＜0.01)。

圖1 甲減患者血清Cr與FT3相關(guān)性分析結(jié)果 (n=27)Cr:肌酐;FT3:游離三碘甲腺原氨酸

圖2 甲減患者血清Cr與FT4相關(guān)性分析結(jié)果 (n=27)Cr:同圖1;FT4:游離甲狀腺素

亞臨床甲減患者血清Cr和甲狀腺功能的關(guān)系

9例亞臨床甲減患者均有血清 Cr和FT3、FT4、TSH值?；颊哐錍r值與FT3、FT4、TSH間均無(wú)相關(guān)性，但與年齡呈正相關(guān) (P=0.037，r=0.696)。

表1 27例甲減患者甲狀腺功能和血清Cr、BUN水平 ［(±s)/M(Q1，Q3)］

表1 27例甲減患者甲狀腺功能和血清Cr、BUN水平 ［(±s)/M(Q1，Q3)］

Cr、FT3:同圖1;FT4:同圖2;TSH:促甲狀腺激素;BUN:尿素氮;與臨床甲減組比較，*P＜0.01

分組 例數(shù) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(mU/L) Cr(μmol/L) BUN(mmol/L)臨床甲減 18 1.89±1.11 5.55±2.32 123.40±43.88 99.89±2.70 5.05±3.66 8.93 4.58±1.05亞臨床甲減 9 3.62±0.69* 13.67±3.10* 27.50(8.12，48.25)* 74.67± 8.03* 3.99±0.96總計(jì) 27 2.46±1.40 8.27±4.64 96.10±59.20 91.50±26

表2 甲減患者治療前后甲狀腺功能和血清Cr變化 ［(±s)/M(Q1，Q3)］

表2 甲減患者治療前后甲狀腺功能和血清Cr變化 ［(±s)/M(Q1，Q3)］

Cr、FT3:同圖1;FT4:同圖2;TSH:同表1;與治療前比較，*P＜0.01

時(shí)間 例數(shù) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(mU/L) Cr(μmol/L)治療前 7 2.80±1.52 8.00±3.87 102.0(56.0，150.0)89.00±29.89治療后 7 4.03±1.63 13.29±3.48* 26.0(1.8， 63.2) 72.71±29.24*

甲減患者治療后的Cr變化情況

7例患者隨訪時(shí)有甲狀腺功能和血清Cr結(jié)果?；颊唠S訪時(shí)間為 (2.6±1.1)個(gè)月，左甲狀腺素鈉的補(bǔ)充劑量為100(25，125)μg/d?；颊咧委熐昂蟮募谞钕俟δ芎脱錍r水平見(jiàn)表2。配對(duì)樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，治療后FT4明顯升高 (P=0.005)，血清Cr明顯降低 (P=0.001)，F(xiàn)T3有升高趨勢(shì) (P=0.056)，TSH有降低趨勢(shì) (P=0.058)。

患者CCr和血清Cr、甲狀腺功能的關(guān)系

15例患者有CCr計(jì)算值。患者CCr與FT4呈正相關(guān) (P=0.043，r=0.527)。但CCr與血清Cr間相關(guān)性不顯著 (P＞0.05)。

患者血清Cr和CK間的關(guān)系

13例患者有血清Cr和CK值。因其血清CK為非正態(tài)數(shù)據(jù)，故將其行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后分析其與血清Cr間的關(guān)系?；颊哐錍r和lnCK間呈正相關(guān)關(guān)系 (P=0.032，r=0.596)。患者血清 BUN與 lnCK間無(wú)相關(guān)性。

討 論

血清Cr水平升高是臨床常見(jiàn)的現(xiàn)象，它常被認(rèn)為是腎功能損傷比較特異的指標(biāo)，但其原因卻很復(fù)雜。本研究觀察到本組甲減患者中約15%血清Cr水平增高，但臨床醫(yī)師常考慮的引起Cr升高的繼發(fā)性原因有紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、骨髓瘤腎病、糖尿病腎病及藥物性腎臟損害等，較少注意到甲減也可能是引起血清Cr升高的原因之一，因此若對(duì)甲減時(shí)的血清Cr水平變化認(rèn)識(shí)不足，則可能出現(xiàn)誤診或漏診［6］。加強(qiáng)對(duì)該問(wèn)題的認(rèn)識(shí)，對(duì)開(kāi)拓臨床思路，避免漏診和誤診有著積極的意義。既往文獻(xiàn)多針對(duì)甲減患者治療前后的血清Cr水平進(jìn)行研究，但還未見(jiàn)文獻(xiàn)分析甲減患者血清Cr水平和各指標(biāo)間的相互關(guān)系，故本研究主要就血清Cr水平的影響因素進(jìn)行探討。

本組臨床甲減患者均有甲減的典型臨床表現(xiàn)，且FT3、FT4降低，TSH增高，而亞臨床甲減患者也都符合相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故考慮甲減的診斷成立。這些患者的血清Cr水平隨血清BUN、性別和年齡變化的趨勢(shì)符合健康人血清Cr水平的變化規(guī)律［7］，說(shuō)明本組數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠。

本研究觀察到，本組患者中15%血清Cr值超過(guò)正常值上限，說(shuō)明甲減患者中普遍存在血清Cr升高的現(xiàn)象。在去除了年齡和性別的混雜因素后，本組甲減患者的血清Cr仍與其血清甲狀腺激素水平呈明顯負(fù)相關(guān)，且將本組患者分為亞臨床甲減和臨床甲減組后，可觀察到，臨床甲減組患者血清Cr水平明顯高于亞臨床甲減組，說(shuō)明患者血清甲狀腺激素水平越低，血清Cr水平越高。亞臨床甲減組患者血清Cr水平與血清FT3和FT4無(wú)關(guān)。這說(shuō)明與患者血清Cr水平相關(guān)的應(yīng)為血清FT3、FT4水平，而非TSH。

進(jìn)一步的研究觀察到，經(jīng)過(guò)甲狀腺激素治療后，隨著患者甲狀腺功能的改善，血清Cr水平也明顯降低。Kreisman等［8］的研究也曾觀察到在甲減狀態(tài)下患者血清Cr水平增高，而甲狀腺功能恢復(fù)后，血清Cr水平恢復(fù)正常的現(xiàn)象。這說(shuō)明甲減時(shí)的血清Cr水平升高可能為可逆性。

甲減患者血清Cr水平的升高原因目前還不清楚，Brueckner等［9］學(xué)者認(rèn)為這和甲減患者 CCr的降低有關(guān)。本組患者的CCr與FT4呈正相關(guān)關(guān)系，說(shuō)明當(dāng)甲狀腺激素缺乏時(shí)患者CCr也下降，可以部分解釋患者血清Cr水平升高的現(xiàn)象。但患者CCr與血清Cr間并無(wú)相關(guān)性，說(shuō)明CCr的下降并不足以解釋血清Cr水平的升高，CCr的下降并非引起患者血清Cr升高的唯一因素。進(jìn)一步的分析說(shuō)明，患者血清Cr水平與血清CK水平也呈正相關(guān)關(guān)系，說(shuō)明除CCr的降低外，血清CK水平的升高也可能影響患者血清Cr水平。CK主要存在于骨骼肌和心肌細(xì)胞的胞質(zhì)和線粒體中，在骨骼肌或心肌病變時(shí)，血清CK水平可升高［10］。甲減患者常合并肌肉病變，可表現(xiàn)為橫紋肌黏液性水腫、肌纖維肥大、肌漿丟失和肌細(xì)胞退化，故可出現(xiàn)血清CK水平增高［1］。而Cr也由肌肉代謝產(chǎn)生，甲減引起肌肉的肥大、破壞，也可能導(dǎo)致Cr釋放增多。所以，除CCr的下降外，甲減的肌肉病變也可能是Cr增高的因素之一。

從總體水平看，患者血清BUN和Cr水平間呈正相關(guān)關(guān)系，但BUN值與血清CK、FT3、FT4間無(wú)關(guān)。作為另一種表征腎功能受損的指標(biāo)，BUN不是肌肉代謝的產(chǎn)物，而是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，BUN值與血清CK、FT3、FT4間無(wú)關(guān)說(shuō)明在甲減狀態(tài)下，雖然血清Cr水平增高，但患者真實(shí)的腎功能可能并未受嚴(yán)重?fù)p傷。所以，甲減狀態(tài)下采用Cr作為表征腎功能的指標(biāo)并不適合，評(píng)價(jià)甲減患者的腎功能水平需尋找更特異的指標(biāo)。

總之，甲減患者血清Cr水平增高并不少見(jiàn)，臨床上發(fā)現(xiàn)Cr水平增高的患者應(yīng)注意檢查甲狀腺功能。這種Cr水平的增高可能并不代表腎功能的明顯受損，而與甲減肌病及CCr的下降均有關(guān)。甲狀腺功能糾正后，甲減引起的Cr水平增高應(yīng)可恢復(fù)正常。

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