氨磺必利與氯氮平、阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者心肌酶和心電圖影響的對(duì)比研究

常學(xué)潤(rùn) 張敬懸 何云鵬

氨磺必利與氯氮平、阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者心肌酶和心電圖影響的對(duì)比研究

常學(xué)潤(rùn) 張敬懸 何云鵬

目的比較氨磺必利與氯氮平、阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者心肌酶和心電圖的影響。方法將180例精神分裂癥患者隨機(jī)分為服用氨磺必利治療60例(氨磺必利組)、氯氮平治療60例(氯氮平組)、阿立哌唑治療60例(阿立哌唑組)，在治療前及治療后第2、4、8、12周末分別進(jìn)行心肌酶和心電圖的檢測(cè)。結(jié)果(1)治療后第8周末阿立哌唑組AST水平高于治療前(P＜0.05)，氨磺必利組CKMB和LDH高于治療前(P＜0.05);三組CK、α－HBDH在治療后第4、8、12周末均高于治療前(P＜0.05)。(2)治療后第12周末三組間T波異常發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，氯氮平T波異常例數(shù)高于氨磺必利組和阿立哌唑組(P＜0.05)。(3)治療后第12周末三組心電圖異常率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，氯氮平組心電圖異常率明顯高于氨磺必利組和阿立哌唑組(P＜0.05)。組內(nèi)比較，氨磺必利組和阿立哌唑組在治療后第12周末心電圖異常率分別低于本組治療后第2周末時(shí)(P＜0.05)。結(jié)論氨磺必利、氯氮平、阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者心肌酶和心電圖均有一定影響，但氯氮平對(duì)心電圖影響更為顯著，治療時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)心臟不良影響越大。

氨磺必利 氯氮平 阿立哌唑 精神分裂癥 心肌酶 心電圖

非典型性抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者心電圖影響的報(bào)道較多，對(duì)心肌酶的影響也有少量報(bào)道，但對(duì)心電圖和心肌酶影響在一個(gè)療程中的動(dòng)態(tài)變化未見(jiàn)報(bào)道，本文旨在探討精神分裂癥患者在一個(gè)療程(12周)中心電圖和心肌酶的動(dòng)態(tài)變化，觀察藥物對(duì)心臟的不良反應(yīng)的規(guī)律，為及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 取自2013年1月～2014年5月在山東省精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均符合國(guó)際疾病分類第十版(ICD－10)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)入組前兩周未服用研究藥物;(3)心肌酶、心電圖正常 ;(4)患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除心血管疾病;(2)排除服用研究藥物前心肌酶和心電圖檢測(cè)異常者;(3)排除患有其他嚴(yán)重軀體疾病的患者。共納入患者180例，年齡16～60歲，病程2個(gè)月～15年。其中服用氨磺必利治療患者60例(氨磺必利組)，男32例，女28例，平均年齡為(32.42±8.50)歲;服用氯氮平治療患者60例(氯氮平組)，男29例，女31例，平均年齡(36.23±13.70)歲;服用阿立哌唑治療患者60例(阿立哌唑組)，男27例，女33例，平均年(34.28±9.71)歲。三組性別、年齡、病程方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 三組患者單獨(dú)服用氨磺必利、氯氮平、阿立哌唑治療，藥物均從小劑量開(kāi)始，約15 d達(dá)到治療量，氨磺必利治療量為400～800 mg/d，氯氮平治療量為200～400 mg/d，阿立哌唑治療量為10～30 mg/d。

1.2.2 臨床資料的采集及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前對(duì)每位患者檢測(cè)心肌酶和心電圖，心肌酶包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK－MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α－羥丁酸脫氫酶(α－HBDH)。在治療后第2、4、8、12周末分別檢測(cè)心肌酶和心電圖。心肌酶檢測(cè)儀器為美國(guó)產(chǎn) BECKMAN，COULTER AU680，所用試劑由寧波美康生物科技股份公司提供;心電圖檢查儀器為日本產(chǎn)光電多導(dǎo)9020K型心電圖機(jī)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理原始數(shù)據(jù)，檢驗(yàn)方法應(yīng)用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后心肌酶水平變化比較 治療前后在同一時(shí)間點(diǎn)三組患者心肌酶水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后第8周末阿立哌唑組AST水平高于治療前(P＜0.05)，氨磺必利組CK－MB和LDH高于治療前(P＜0.05);三組CK、α－HBDH在治療后第4、8、12周末均高于治療前(P＜0.05，P＜0.01)。見(jiàn)表 1。

表1 三組患者治療前后心肌酶水平變化比較［U/L，±s］

表1 三組患者治療前后心肌酶水平變化比較［U/L，±s］

注:與各自治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

心肌酶氨磺必利組(n=60)氯氮平組(n=60)阿立哌唑組(n=60)F值 P值谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)治療前 24.2±15.30 22.74±6.0 23.48±10.38 0.93 0.39治療后2周 26.31±14.15 24.12±12.73 24.18±12.33 0.99 0.38治療后4周 27.57±22.08 25.57±15.37 26.09±8.50 0.27 0.77治療后8周 24.75±10.97 29.09±28.12 28.12±13.24* 2.01 0.15治療后12周 29.27±13.51 26.21±15.32 26.83±10.78 0.86 0.44肌酸激酶(CK)治療前 102.35±39.25 101.15±15.98 126.55±63.21 2.43 0.065治療后2周 116.17±43.73 112.91±76.22 143.32±78.76 0.87 0.43治療后4周 126.30±33.62* 128.44±76.99* 161.32±115.99* 0.27 0.77治療后8周 130.33±45.90＊＊ 130.90±85.69＊＊ 165.63±128.04* 1.61 0.21治療后12周 126.25±46.58＊＊ 127.78±81.22* 162.57±121.37* 0.94 0.38肌酸激酶同工酶(CK－MB)治療前 17.18±6.75 16.25±5.90 16.62±6.85 0.58 0.56治療后2周 18.20±5.84 17.45±6.73 18.52±9.42 2.03 0.14治療后4周 17.14±8.65 17.41±9.73 19.18±8.75 0.64 0.53治療后8周 20.15±8.63* 19.96±8.81 18.62±9.06 0.96 0.39治療后12周 18.21±8.24 20.21±5.69 18.42±9.36 0.45 0.59乳酸脫氫酶(LDH)治療前 143.02±32.79 161.48±31.43 153.23±33.71 0.05 0.95治療后2周 155.71±42.43 170.32 ±52.04 161.90±41.76 0.87 0.43治療后4周 161.06±50.51 153.93±40.18 160.14±49.96 0.29 0.75治療后8周 166.50±65.42* 161.65±32.31 171.37±41.54 1.01 0.37治療后12周 154.37±41.54 167.29±34.53 159.42±27.30 0.37 0.68 α－羥丁酸脫氫酶(α－HBDH)治療前 128.51±25.79 143.59±36.62 136.38±32.70 0.01 0.99治療后2周 131.30±39.04 156.96±51.74 140.44±36.38 0.04 0.96治療后4周 147.78±43.64* 171.48±31.43＊＊ 153.38±32.70＊＊ 0.35 0.56治療后8周 150.56±56.51＊＊ 175.77±45.36＊＊ 158.07±38.51＊＊ 1.02 0.37治療后12周 146.13±36.48＊＊ 160.33±33.87＊＊ 150.44±34.23*0.27 0.77

2.2 三組患者治療過(guò)程中心電圖變化比較 三組同一治療時(shí)間點(diǎn)心電圖變化比較，治療后第12周末T波變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他心電圖變化比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，治療后第12周末氯氮平組T波改變例數(shù)高于氨磺必利組和阿立哌唑組(P＜0.05)，而氨磺必利組、阿立哌唑組兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 三組患者治療過(guò)程中心電圖異常率比較 治療后第2、4、8周末心電圖異常率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后第12周末，三組心電圖異常率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，氯氮平組心電圖異常率高于氨磺必利組和阿立哌唑組(P＜0.05)，而氨磺必利組與阿立哌唑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。組內(nèi)比較，氨磺必利組和阿立哌唑組在治療后第12周末心電圖異常率分別低于本組治療后第2周末時(shí)(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表2 三組患者治療過(guò)程中心電圖變化比較［n(%)］

表3 三組患者治療過(guò)程中心電圖異常率比較［n(%)］

3 討論

氨磺必利是近幾年廣泛應(yīng)用的抗精神病新藥，低劑量時(shí)優(yōu)先阻斷突觸前D2、D3受體，對(duì)精神分裂癥陰性癥狀、抑郁癥狀產(chǎn)生作用;高劑量時(shí)能選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)中部的突觸后DA受體，對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有效［1］。氯氮平是應(yīng)用幾十年的抗精神病老藥，它除了阻斷多巴胺受體外，還具有拮抗五羥色胺受體作用。阿立哌唑是近十年應(yīng)用的抗精神病藥，它既是D2和5－HT1A受體的部分激動(dòng)劑，也是5－HT1A受體的拮抗劑，三者均屬于非典型抗精神病藥，在治療過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)，除了有肯定的療效外，對(duì)心臟還產(chǎn)生不良反應(yīng)［2］。本文研究了氨磺必利與應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)的氯氮平和阿立哌唑在一個(gè)療程中(約12周)對(duì)心肌酶和心電圖影響的動(dòng)態(tài)變化。發(fā)現(xiàn):首先，三種藥物對(duì)心肌酶的影響。在治療后第4、8、12周末采血檢測(cè)時(shí)，三種藥物與治療前相比，心肌酶均有變化，影響最顯著的是CK、α－HBDH。這與崔炳喜等［3］學(xué)者研究的抗精神病藥在高劑量和維持劑量時(shí)對(duì)心肌酶影響的結(jié)果類似，以往學(xué)者［4，5］研究過(guò)典型抗精神病藥與非典型抗精神病藥對(duì)心肌酶的影響，結(jié)果顯示，兩者均有影響，但前者影響更大。非典型抗精神病藥影響心肌酶的機(jī)制可能是:(1)抗精神病藥抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+－k+－ATP酶的活性，從而影響細(xì)胞內(nèi)外Na+、k+濃度梯度，正常的濃度梯度是維持心肌細(xì)胞完整性的基礎(chǔ)，當(dāng)這種基礎(chǔ)破壞后，細(xì)胞的滲透壓發(fā)生變化，細(xì)胞內(nèi)的酶類易流出細(xì)胞外，導(dǎo)致血清中的心肌酶濃度升高。(2)也可能是非典型性抗精神病藥作用于α受體，產(chǎn)生α受體阻斷癥狀，表現(xiàn)血壓下降，直立性低血壓，局部組織缺氧，心肌酶(如CK)從細(xì)胞內(nèi)釋放入血，導(dǎo)致血清酶升高［6］。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，三種藥物對(duì)心電圖也有顯著影響。在治療后第4周末前對(duì)心臟的影響主要為竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心律不齊、竇性心動(dòng)過(guò)緩，在治療后第4周末，隨著用藥劑量的增加，用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，出現(xiàn)T波改變，傳導(dǎo)阻滯，室性早搏，Q－T間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)機(jī)會(huì)增加，這與其他研究結(jié)果類似［7～10］。我們注意到在治療后第12周末，氯氮平組致心電圖異常發(fā)生率高于氨磺必利組和阿立哌唑組，因此，治療量的氯氮平對(duì)于老年患者或有心血管疾病的患者有可能引發(fā)心力衰竭，甚至有生命危險(xiǎn)［11］，應(yīng)加以重視。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)氨磺必利有一定數(shù)量的Q－T間期延長(zhǎng)的患者，也應(yīng)引起注意。抗精神病藥主要是在2相末和3相末阻斷K+通道，延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間，才表現(xiàn)為 Q－T間期延長(zhǎng)［12］。

在研究中我們注意到，心肌酶的升高與心電圖的異常發(fā)生率是相關(guān)聯(lián)的，治療后第2周末藥物劑量已達(dá)到治療量，血清心肌酶有升高的跡象，心電圖異常率明顯升高，在治療后第4、8周末，藥物劑量一般達(dá)到最大劑量，心肌酶的升高水平與心電圖的異常率水平也達(dá)到較高水平。其機(jī)制可能是抗精神病藥物抑制心肌細(xì)胞膜上的ATP酶系，使心肌細(xì)胞復(fù)極產(chǎn)生障礙，能量代謝受阻，ATP產(chǎn)生減少，離子泵功能降低，正常的離子梯度差無(wú)法維持，致滲透壓改變，酶從細(xì)胞內(nèi)滲出，使血中酶類升高。同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)ATP生成減少，使心肌泵受損，心肌復(fù)極異常，心電圖顯示T波改變，QT間期延長(zhǎng)等變化。也可能是抗精神病藥拮抗乙酰膽堿受體，抑制迷走神經(jīng)，使交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，致心率加快，進(jìn)而增加心肌的耗氧量，導(dǎo)致心肌缺血，心電圖出現(xiàn)T波低平伴ST段壓低［13］。心肌缺血，心肌受損，心肌酶就會(huì)從細(xì)胞內(nèi)釋放出來(lái)造成血酶濃度升高。

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A control study of influence of amisulpride，clozapine and aripiprazole on electrocardiogram and serum levels of

myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.

CHANG Xuerun，ZHANG Jingxuan，HE Yunpeng.Shandong Mental Health Center，Jinan250014，China

ObjectiveTo study the influence of amisulpride，clozapine and aripiprazole on electrocardiogram and serum levels of myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.Methods180 schizophrenic patients were randomly divided into amisulpride group(n=60)，clozapine group(n=60)and aripiprazole group(n=60)treated with amisulpride，clozapine and aripiprazole respectively.The electrocardiogram and serum levels of myocardial enzymogram including AST，CK，CK－MB，LDH，α－HBDH were measured at baseline and at the end of the 2nd，4th，8thand 12thweek of the treatment.Results(1)At the end of the 8thweek，serum level of AST in aripiprazole group，as well as serum levels of CK－MB and LDH in amisulpride group were significantly higher than those at baseline(P＜ 0.05).Serum levels of CK and α－HBDH in 3 groups were significantly higher at the 4th，8th and 12thweek of the treatment than those at baseline(P＜0.05).(2)There was significant difference in incidence of abnormal T wave among 3 groups at the 12thweek(P＜0.05).The incidence of abnormal T wave in clozapine group was significantly higher than that in amisulpride group and aripiprazole group(P＜0.05).(3)The incidence rate of abnormal electrocardiogram showed significant difference among 3 groups at the 12thweek(P＜0.01)，and was significantly higher in clozapine group than that in amisulpride group and aripiprazole group(P＜ 0.05).Inner－group comparison showed that incidence rates of abnormal electrocardiogram in amisulpride group and aripiprazole group were significantly lower at the end of the 12th week than that at the end of the 2ndweek respectively(P＜0.05).ConclusionAmisulpride，clozapine and aripiprazole can cause a certain adverse effects on electrocardiogram and myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.The influence on electrocardiogram is relatively more obvious in clozapine treated patients and is likely to be more serious with the progress of treatment.

Amisulpride Clozapine Aripiprazole Schizophrenia Myocardial Enzymogram Electrocardiogram

R749.3

A

2095－9346(2015)－02－0113－04

10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.010

250014 山東濟(jì)南，山東省精神衛(wèi)生中心

常學(xué)潤(rùn)(1964～)，男，副主任技師，碩士研究生，主要從事精神疾病的遺傳流行病學(xué)研究

2015－01－28)

2015－01－31)