精神分裂癥患者細胞因子研究新進展

冉柳毅　姜紅燕　許秀峰

作者單位:65000云南昆明，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

精神分裂癥患者細胞因子研究新進展

冉柳毅姜紅燕許秀峰

作者單位:65000云南昆明，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

【摘要】精神分裂癥是一種病因和發(fā)病機制尚未完全闡明的精神疾病，細胞因子與精神分裂癥的病因和發(fā)病機制存在密切的關聯(lián)。本文就近年來精神分裂癥與細胞因子的相關研究，特別是白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)與精神分裂癥最新研究進展作如下綜述。

【關鍵詞】精神分裂癥細胞因子白細胞介素研究進展

精神分裂癥是一種疾病負擔嚴重、給患者帶來巨大痛苦的常見重性精神疾?。?］，其終生患病率約1%。有證據(jù)表明精神分裂癥存在免疫激活和炎癥綜合征，細胞因子(cytokine，CK)介導的免疫功能紊亂在精神分裂癥的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，與精神分裂癥的病因和發(fā)病機制存在密切的關聯(lián)［2］。對精神分裂癥患者細胞因子的研究有助于進一步闡明精神分裂癥部分的病因和發(fā)病機制，本文就細胞因子在精神分裂癥發(fā)生發(fā)展中的作用進行綜述。

1　精神分裂癥與細胞因子

精神分裂癥患者免疫系統(tǒng)基因調(diào)節(jié)異常、免疫功能失調(diào)可能是精神分裂癥的一個重要病因。流行病學、全基因組關聯(lián)分析、尸體腦部解剖、生物標志物以及母體免疫激活研究提示神經(jīng)發(fā)育的免疫系統(tǒng)紊亂可能是精神分裂癥發(fā)病直接相關因素［3］。非甾體抗炎藥物對精神分裂癥核心癥狀的有效性改善，進一步提供了精神分裂癥患者免疫功能紊亂的證據(jù)［4］。

細胞因子是一類由細胞分泌、具有多種功能的高活性小分子蛋白質(zhì)(分子質(zhì)量多為8～30千道爾頓(kDa)，其在免疫細胞分化發(fā)育、免疫應答、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應、造血功能中發(fā)揮重要作用，還廣泛參與機體其他生理功能和某些病理過程的發(fā)生與發(fā)展。細胞因子可分為白細胞介素(interleukin，IL)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF )、干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、生長因子(growth factor，GF)及趨化因子家族(chemokinefamily)等。

細胞因子可能通過參與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)發(fā)育障礙、神經(jīng)遞質(zhì)的變化，影響精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。除具有免疫調(diào)節(jié)功能外，在神經(jīng)炎癥過程中發(fā)揮了關鍵作用。此外，細胞因子在神經(jīng)發(fā)育方面還扮演重要的作用，如神經(jīng)發(fā)生、遷移、分化、突觸的形成［5］。研究發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-2、IL-6可以通過細胞間的信息傳遞功能，導致多種神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變，如去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)等的合成和代謝［6］。

2　精神分裂癥與白介素

白介素是重要的細胞因子，細胞因子中有關白介素與精神分裂癥的研究一直是熱點，目前已發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等與精神障礙相關。其中有關IL-1β、IL-2、IL-6的最新研究較多。

2.1精神分裂癥與IL-1βIL-1存在IL-1α和IL-1β兩種形式，IL-1β主要在下丘腦、海馬、大腦皮層表達，由大腦中小膠質(zhì)細胞、星型膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。在大腦中的IL-1β可刺激IL-6、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，因此在精神分裂癥免疫調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮了重要作用。Zalcman S等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，外周注射重組IL-1影響了中樞NE、5-HT、DA的活動，特別是IL-1增強了海馬和下丘腦的NE更新，也增強了海馬和前額葉皮層5-HT更新，并且增強了前額葉皮層DA的代謝。因此，IL-1可能作為神經(jīng)遞質(zhì)而介導神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞之間的信息傳遞過程。Miller BJ等［7］研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者外周血IL-1β濃度是明顯升高，但發(fā)現(xiàn)患者腦脊液IL-1β的水平顯著下降。Soderlund J等［8］在首發(fā)精神分裂癥的男性患者中發(fā)現(xiàn)了腦脊液IL-1β水平的顯著增高，他認為IL-1β具有導致多巴胺能和谷氨酸能調(diào)節(jié)異常的特性。其具體機制可能為: (1)IL-1β與小鼠伏隔核多巴胺濃度的增加和前額葉皮質(zhì)多巴胺濃度的減少相關; (2)IL-1β改變了基因編碼谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)酶的表達，從而對谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生了復雜多樣的作用。IL-1與受體結(jié)合后，激活了核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)通路，NF-κB是一種重要的多向性核轉(zhuǎn)錄因子，是炎癥因子基因表達調(diào)節(jié)的關鍵成分之一。宋學勤等［9，10］的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清IL-1β水平、外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中IL-1βmRNA表達、NF-κB活性均高于對照組，并且在患者和對照組PBMC中NF-κB活性與血清IL-1β水平及mRNA表達呈正相關，提示NF-κB活化后可增強IL-1β基因的轉(zhuǎn)錄，使IL-1β的產(chǎn)生和釋放增多，增多的IL-1β再次激活NF-κB，IL-1β既可激活NF-κB，又是NF-κB的誘導產(chǎn)物，而誘導產(chǎn)生的大量IL-1β又進一步激活NF-κB形成正反饋的級聯(lián)放大效應，因此NF-κB的激活可能在精神分裂癥與細胞因子的相互作用中發(fā)揮了關鍵作用，而升高的IL-1β進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，直接和通過其他細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)間接參與了精神病理的發(fā)生，再次提示患者存在細胞因子的激活和免疫功能的紊亂。

2.2精神分裂癥與IL-2Licinio J等［11］在對未用藥物的精神分裂癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)其腦脊液的IL-2水平明顯高于對照組，他推斷中樞IL-2水平的升高可能有助于多巴胺能的神經(jīng)傳遞而導致了思維障礙。然而也有不一致的報道［8］。在血清學的研究中發(fā)現(xiàn)無論急性期還是恢復期患者，血清IL-2的水平均顯著低于對照組，IL-2與陽性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)的陽性因子分呈顯著負相關，說明陽性癥狀越明顯，IL-2的水平越低［12］，低濃度的IL-2增加了紋狀體DA的釋放［13］，從而導致了陽性癥狀。近來卻發(fā)現(xiàn)IL-2的水平與PANSS的陰性癥狀分量表分數(shù)呈負相關，與數(shù)字廣度和智力測試分數(shù)呈正相關，提示IL-2還可能參與了陰性癥狀和認知損害的相關機制［14］，因此IL-2對精神分裂癥的影響不僅涉及癥狀學的變化而且也參與了認知功能的損害。

最近對可溶性IL-2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)的研究頗受關注，sIL-2R有3條多肽鏈，單獨與IL-2結(jié)合的親和力較低，只有同時表達才能產(chǎn)生高度親和力，Bresee C等［15］的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中sIL-2R的水平是持續(xù)升高的，并與PANSS、陰性癥狀分量表、一般精神病理學分量表的分數(shù)增加相關。在服用了喹硫平之后進一步增加了血漿sIL-2R水平，在治療過程中sIL-2R的變化與陽性癥狀的變化是相反的，增加了sIL-2R水平與減少陽性癥狀之間有一定的關聯(lián)［16］。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在難治性精神病中血漿sIL-2R水平是顯著上升，推測sIL-2R可能是難治性精神病患者的一項特征標記［7］。

2.3精神分裂癥與IL-6 Stojanovic A等［17］的研究發(fā)現(xiàn)IL-6可能是早期精神病性癥狀的一個生物學標記。這可能與它啟動了免疫應答相關，尤其是B細胞系統(tǒng)的激活，所以它可能是精神分裂癥免疫系統(tǒng)中的關鍵因子。除在免疫系統(tǒng)的促炎性作用外，IL-6通過突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生影響了復雜的認知過程，在生理條件下有助于學習、記憶、認識，在神經(jīng)退行性疾病中通過損害成人神經(jīng)再生而影響認知，因其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)保護和神經(jīng)變性的作用而備受關注。作為一種與神經(jīng)免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌相關的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可刺激神經(jīng)元突起生長及神經(jīng)元再生［18］，這可能與精神分裂癥的神經(jīng)退行性病變發(fā)病機制相關。Schram MT等［19］發(fā)現(xiàn)較高IL-6水平與認知功能損害相關，因此在神經(jīng)退行性疾病中也發(fā)揮了重要的作用。Sasayama D等［16］的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦脊液IL-6水平顯著高于對照組［20］，升高的IL-6誘導了海馬和額葉前部皮層DA和5-HT的活動加強。DA功能的亢進引起了陽性癥狀，從而參與了精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。曾勇等［21］在研究中再次驗證血清IL-6水平在精神分裂癥患者中明顯升高，而在抑郁癥患者和健康對照組中差異無統(tǒng)計學意義，這為精神分裂癥存在免疫激活和炎癥綜合征提供了更多的證據(jù)。

3　精神分裂癥與細胞因子研究中的缺陷

盡管有眾多的研究提示白介素等細胞因子與精神分裂癥的病因和治療相關，但是研究中仍存在缺陷或不足之處。例如:精神分裂癥患者外周血、腦脊液中細胞因子的改變結(jié)果存在不一致。細胞因子的合成及水平會受到遺傳基因的調(diào)控，細胞因子基因多態(tài)性影響了不同個體細胞因子的分泌量，導致其表達水平的差異，不同個體其細胞因子分泌量差異很大［9］。

另外，其他一些因素可能影響細胞因子的檢測結(jié)果，例如臨床狀態(tài)、抗精神病藥物、童年創(chuàng)傷史、應激性生活事件［7，22］，甚至吸煙會對導致精神分裂癥免疫功能改變的血清蛋白產(chǎn)生選擇性的效應［23］。

精神病藥物與細胞因子的研究中發(fā)現(xiàn)某些細胞因子會隨著藥物的使用出現(xiàn)下降的趨勢［7，24］，抗精神病藥物是否也附帶了一定的免疫抑制作用，這些改變是否是精神障礙的主要成因，甚至它們是否是某項基礎損傷的適應性/非適應性機制都還有待確認。

4　小結(jié)

免疫系統(tǒng)激活和相關免疫因子的功能失衡是精神分裂癥病因的一個重要假說。細胞因子可能在精神分裂癥的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用，外周血的細胞因子通過血腦屏障之后不僅直接作用于腦區(qū)而且可以刺激大腦中的小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞產(chǎn)生炎癥因子，異常水平的細胞因子還與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)相互影響，參與了精神病理的發(fā)生，特別是免疫功能通過傳入通路影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能也產(chǎn)生重要影響。細胞因子進一步研究探索將會促進精神分裂癥嶄新的預防治療策略。細胞因子可能會成為精神分裂癥臨床治療和病因?qū)W中潛在的生物標記及藥物作用靶點。

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(收稿日期:2014－09－24)

通訊作者:許秀峰，E-mail: xfxu2004@sina.com

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.024

【中圖分類號】R749.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095－9346(2015)－02－0156－03